Hvorfor TSH normaliserende T4 terapi ikke virker

Skrevet av Henry H. Lindner MD, www.hormonerestoration.com

Originalspråk: Engelsk

---

Om klinisk diagnose og behandling av hypotyreose

Gjeldende faglige retningslinjer for diagnose og behandling av hypotyreose reduserer klinisk medisin til en laboratoriesport: TSH og fritt T4-normalisering. Denne tilnærmingen er både ulogisk og ineffektiv. TSH-nivået er ikke et mål på skjoldbruskhormontilstrekkelighet hos noen pasient, verken ubehandlet eller behandlet; avhengighet av TSH gir både under- og overdiagnostisering og underbehandling.

Dysfunksjonell sentral hypotyreose med normal TSH kan være mer vanlig enn primær hypotyreose, og TSH-normaliserende T4-behandling verken normaliserer T3-nivåer eller gjenoppretter eutyreose. TSH-testen er kun nyttig for å undersøke årsaken til klinisk diagnostisert hypotyreose. De frie T4- og frie T3-nivåene er bedre indikatorer på skjoldbrusktilstrekkelighet, men deres referanseområder har upassende lave nedre grenser på grunn av laboratorienes inkludering av uscreenede personer og hypotyreoide pasienter i prøvene deres.

En normal fritt T4 betyr ikke at skjoldkjertelbalanseen er tilstrekkelig. Diagnosen og behandlingen av hypotyreose må være klinisk, veiledet av tegn og symptomer først og fremst, og av frie T4 og frie T3 nivåer dernest. Hver symptomatisk pasient med relativt lave nivåer av fritt T4 og/eller fritt T3 fortjener en utprøving av T4/T3-kombinasjonsterapi titrert for å oppnå den beste kliniske responsen.

Den ultimate testen av om en pasient opplever effekten av for mye eller for lite skjoldbruskkjertelhormon er ikke måling av hormonkonsentrasjon i blodet, men effekten av skjoldbruskkjertelhormoner på det perifere vevet(1, 2).

1. Offisiell TSH-T4 referanseområde tyreoidologi

Det aktive skjoldbruskkjertelhormonet, T3, er et av de kraftigste molekylene i menneskekroppen, og påvirker hvert system, hvert vev i kroppen og alle aspekter av vår velvære og helse. Det øker mitokondriell energiproduksjon (2, 3) og forbedrer dermed funksjonen til hvert vev og organ i menneskekroppen. Det har andre direkte og indirekte effekter som vi bare begynner å forstå. Symptomene og tegnene på hypotyreose er mange og forskjellige. Hypotyreosepasienter kan få mange forskjellige diagnoser.(4) (Se tabell 1.) Selv mild hypotyreose forringer en persons livskvalitet og langsiktige helse; derfor er diagnose og effektiv behandling avgjørende for utøvelse av medisin. Hvilken veiledning får leger nå?

Tabell 1.

Tegn og symptomer på Hypothyreose

Tretthet, overdrevent søvnbehov

Kuldeintoleranse

Vektøkning, kan ikke gå ned i vekt

Forstoppelse, dårlig fordøyelse

Muskel- eller leddsmerter, stivhet

Myxødem i ansikt, nedre del av beina

Kognitiv dysfunksjon

Tørr hud, kløe

Hodepine

Depresjon eller angst

Forhøyet total- og LDL-kolesterol

Aterosklerose

Hypertensjon

Karotenemi, gulfarging av huden

Tørt hår, hårtap

Langsom hjertefrekvens, hjertebank

Søvnløshet, rastløshet

Kraftig menstruasjon eller amenoré

Infertilitet

Allergier

The American Association of Clinical Endocrinology (AACE) og American Thyroid Association (ATA) sine 2012-retningslinjer godkjenner TSH-testen som den beste screeningtesten for diagnostisering av primær hypotyreose og den beste veiledningen for behandlingen.(5) Retningslinjene går ut i fra at nesten all hypotyreose er primær; at sentral hypotyreose er sjelden og begrenset til personer med åpenbar hypothalamus-hypofyse (HP) skade eller sykdom.

Retningslinjene forutsetter dermed at et anatomisk intakt HP-system alltid fungerer perfekt for å opprettholde optimale skjoldbruskkjertelnivåer og -effekter. Ingen støttende bevis eller argumenter tilbys for noen av disse antakelsene. Når det gjelder de faktiske nivåene av skjoldbruskkjertelhormon, sier retningslinjene at fritt T4 (FT4) kun skal kontrolleres ved mistanke om sentral hypotyreose, og testing for fritt T3 (FT3) er uten verdi.(6)

Tegnene og symptomene på hypotyreose er kort nevnt, men retningslinjene hevder at kliniske vurderingsskalaer har blitt erstattet av sensitiv serumtesting; at legen bør stole på testresultater og deres referanseområder. Selv om retningslinjene avhenger av TSH for screening og behandling, innrømmer de at diagnosen hypotyreose hviler på en lav FT4. Også her tilbys det ingen bevis eller argumenter for denne bruken av laboratoriets FT4-serie som et diagnostisk område. Produksjonen og betydningen av laboratoriereferanseområder er ikke engang diskutert. (Se nedenfor.) Retningslinjene overlater diagnosen "Hypotyreose" i hendene på laboratorieforskere.

Målet med behandling av primær hypotyreose sies å være en normal TSH. Igjen, ingen bevis eller argumenter er gitt for å støtte påstanden om at normalisering av TSH gjenoppretter eutyreot tilstand hos alle eller de fleste pasienter. Bevisene forfalsker faktisk denne påstanden. (Se nedenfor.) Under behandlingen blir legen bedt om å ignorere de "kliniske kriteriene" - pasientens tegn og symptomer.

Både skjoldbruskkjertelhormonnivåene og kliniske kriterier sies å mangle "tilstrekkelig spesifisitet til å tjene som terapeutiske endepunkter".(7) Sistnevnte påstand er verken forklart eller støttet. Retningslinjene nevner at normalisering av TSH med T4-behandling kan gjøre FT3 lav-normal eller lav; men legen bør ikke være bekymret for denne mangelen på det aktive skjoldbruskkjertelhormonet. Retningslinjene advarer leger om ikke å behandle noen pasient, uansett hvor symptomatisk, med mindre diagnosen er «biokjemisk bekreftet»(8) – dvs. med mindre TSH er over eller FT4 er under laboratoriets referanseområder.

Summa summarum forventes det at leger aksepterer denne "TSH-T4-referanseområde" tyreoidologien og ignorerer pasientenes tegn, symptomer og relative skjoldbruskhormonnivåer.

Tyreoidologi er redusert til TSH og FT4 referanseområdebehandling. En pasient med normal TSH og FT4, (hvor som helst, fra bunnen til toppen, så lenge de er i referanseområdet) er "euthyroid", enten behandlet eller ubehandlet, uavhengig av tegn eller symptomer på hypotyreose.

Eventuelle vedvarende hypothyroidsymptomer hos en person hvis TSH og/eller FT4 er normale, må ha en annen årsak: kronisk utmattelsessyndrom, fibromyalgi, depresjon, dårlige vaner, fedme, etc.

Det er uenighet om dette paradigmet selv blant fagorganer. Retningslinjene fra National Association of Clinical Biochemists (NACB) anerkjenner at bare normalisering av TSH ved primær hypotyreose resulterer i underbehandling. De anbefaler at T4-terapi bør redusere TSH til under 2,0 mIU/L og øke FT4 til den øvre tredjedelen av referanseområdet.(9)

Konsensuserklæringen fra Royal College of Physicians anbefaler at den riktige dosen av levotyroksin er den som "gjenoppretter euthyroid-tilstanden og lindrer symptomer ..." og at disse målene hos de fleste pasienter vil bli oppnådd "ved en dose tyroksin som resulterer i en normal eller lett forhøyet serumtyroksinkonsentrasjon, en normal serumtrijodtyroninkonsentrasjon og et normalt eller under normalt serum skjoldbruskkjertelen T4 stimulerende hormon.”(10)

En erfaren tyreoidolog i Storbritannia har skrevet: “Noen pasienter oppnår en følelse av velvære kun dersom FT4 er lett forhøyet og TSH lav eller supprimert. Beviset for at denne eksogene formen for subklinisk hypertyreose er skadelig, mangler... og det er ikke urimelig å la disse pasientene ta en høyere dose hvis T3 er utvetydig normal, om behandling av hypotyreose innebærer at lav TSH under T4-behandling er "subklinisk hypertyreose" med samme implikasjoner som den endogene formen.

Ingen bevis er gitt for å støtte denne påstanden, og det er mye bevis som avviser den. (Se avsnitt 5.) Når det gjelder sekundær/sentral hypotyreose, erkjenner The Williams Textbook of Endocrinology at i slike tilfeller er TSH vanligvis normal og FT4 ofte lav-normal(13), det vil si at diagnosen ofte ikke er "biokjemisk bekreftet".

Jeg vil vise at "TSH-T4-referanseområde" tyreoidologi er ulogisk og ineffektiv, noe som resulterer i både under- og overdiagnostisering og i en nesten universell underbehandling av hypotyreose. Siden det begynte å bli tatt i bruk på 1970-tallet, har det vært en eksplosjon i antall personer diagnostisert med kronisk utmattelsessyndrom, fibromyalgi og depresjon. Mens årsakene deres er multifaktorielle, deler hver av disse lidelsene mange symptomer med hypotyreose og bør anses som forårsaket av hypotyreose inntil det motsatte er bevist.

2. Det ulogiske ved TSH-basert tyreoidologi

Retningslinjene fremmer TSH-testen for screening og behandling, men henstiller likevel til FT4 for å bekrefte både diagnosen og behandlingen. Så hvorfor prøve å stole på TSH i det hele tatt? For at TSH-basert tyreoidologi skal fungere, må alle disse antakelser være sanne:

1. Prosessen med TSH-sekresjon er alltid perfekt med mindre det er kjent skade eller sykdom som påvirker HP-systemet. Nesten all hypotyreose er primær.

2. TSH-nivået er et pålitelig mål av skjoldbruskkjertelnivåer og effekter i hele kroppen, så en normal TSH sikrer tilstrekkelig skjoldkjertelfunksjon for nesten alle personer.

3. TSH-sekresjon reagerer på oral levotyroksinbehandling én gang daglig, akkurat som den gjør på endogen skjoldbrusksekresjon, så normalisering av TSH gjenoppretter alltid tilstrekkelig skjoldkjertelfunksjon.

Det er med god grunn at disse antakelsene aldri blir uttalt: de er ulogiske, ufysiologiske og/eller forfalsket av vitenskapelige studier og den daglige virkeligheten i klinisk praksis.

Det første og fatale problemet med TSH tyreoidologi er det ulogiske ved det. Nivået av et hypofysestimulerende hormon er ikke et pålitelig mål på hormonnivåer eller endeorganeffekter. Faktisk, i ingen andre tilfeller prøver vi å bruke et hypofysehormon som et omvendt mål på hormonnivåer eller effekter.

Vi bruker ikke luteiniserende hormon (LH), follikkelstimulerende hormon eller adrenokortikotropinnivåer for å diagnostisere eller behandle gonade- eller binyrehormonmangler. Dysfunksjonell LH-produksjon er den vanligste årsaken til mannlig hypogonadisme, og LH undertrykkes vanligvis med terapi. Vi finner hormonmangler ved symptomer, tegn og frie hormonnivåer.

Vi sjekker deretter nivået på hypofysehormonnivået for å finne årsaken til hormonmangelen. Et høyt nivå av hypofysehormon innebærer at primærkjertelen er dysfunksjonell; et normalt eller lavt nivå innebærer at selve HP-systemet er dysfunksjonelt. Tyreoidologi bør ikke være annerledes.

Å bruke TSH som et surrogatmål på T3-effekten hos en gitt pasient er like ulogisk som å insistere på at ens hjemmevarmetermostat fungerer perfekt selv om huset til en person blir kaldere og kaldere. Selv om TSH er forhøyet, er det en kompenserende mekanisme. Den økte stimuleringen av den dysfunksjonelle skjoldbruskkjertelen kan faktisk virke for å opprettholde skjoldbruskkjertelnivåer og effekter.

Det er sant, som med andre hypofysestimulerende hormoner, at det er en korrelasjon mellom TSH- og FT4-nivåer på grunn av tilstedeværelsen av primær hyper- og hypotyreose i befolkningen. Denne korrelasjonen innebærer imidlertid ikke at TSH-nivået er et pålitelig mål på skjoldbruskkjertelhormonnivåer eller effekter hos en gitt pasient, spesielt når det er i eller nær referanseområdet.

Avhengigheten av TSH er også inkonsistent med det vi vet om kompleksiteten og feilbarheten til hele systemet med HP-funksjon, skjoldbruskkjertelfunksjon, T4-til-T3-konvertering og T3-effektormekanismer. Dysfunksjon kan oppstå på alle nivåer. HP-systemet i seg selv er ekstremt komplekst, absolutt langt mer komplekst enn skjoldbruskkjertelen og derfor mye mer sannsynlig å være dysfunksjonelt. Det er en del av hjernen og påvirkes av input fra mange områder av hjernen og av mange nevrotransmittere, miljøkjemikalier, medikamenter, sykdommer(14), stress og andre faktorer.

Alle dens proteiner er gjenstand for genetisk mutasjon. Faktisk har en rekke mutasjoner og andre molekylære lidelser inkludert sekresjon av en inaktiv form av TSH blitt assosiert med dysfunksjonell sentral hypotyreose (15,16,17). I likhet med LH og veksthormon avtar TSH-produksjonen med alderen. TSH-responsen på lave FT4-nivåer synker med 80 % mellom 20 og 80 års alder(18).

Selv om vi hadde en uavhengig måte å vite at HP-funksjonen var perfekt hos en gitt pasient, ville TSH-nivået fortsatt bare fortelle oss om HP-systemets respons på sirkulerende T4 og T3, ikke om T3-effekter i andre vev i kroppen.

HP-systemet skiller seg fra andre vev; den er mer følsom for sirkulerende T4. Hjernen og hypofysen har høyere nivåer av dejodinase D2 sammenlignet med andre vev, så de konverterer T4 til T3 mer ivrig (19, 20). Sentralnervesystemet har ingen D1, men mange andre vev i kroppen har det, og D1 er en viktig bestemmelsesfaktor for T3-produksjonen i kroppen.

Produksjonen og aktiviteten til D1, D2 og D3 påvirkes på ulike måter av mange faktorer(21). Det finnes også fire forskjellige thyroidhormonreseptorer(22, 23) og minst ti forskjellige aktive transportsystemer med variabel vevsfordeling(24, 25, 26). Alle disse proteinene er gjenstand for enkeltnukleotidpolymorfismer(27, 28) som kan påvirke TSH-sekresjon, skjoldbruskkjertelens respons på TSH, T4-til-T3-konvertering og virkning av T3 i forskjellige vev.

Lokale faktorer bestemmer til slutt vev og cellulære skjoldbruskkjertelnivåer og effekter. Perifer skjoldbruskkjertelhormonresistens kan være mer vanlig enn antatt(29). Å redusere all tyreoidologi til TSH eller til og med T4-behandling er å ignorere både den kjente og ukjente kompleksiteten til det endokrine systemet.

Kasusrapporter om ulike sykdommer og skader på HP-systemet er interessante, men antyder ikke at all sentral hypotyreose (CH) er assosiert med unormale avbildningsstudier. Det er mange rapporter om personer med CH hvis avbildningsstudier er normale (30, 31, 32), og jeg ser ofte slike pasienter. De har en dysfunksjonell sentral hypotyreose, vanligvis av hypotalamisk opprinnelse.

Normal aldring sløver TSH-responsen på TRH(33), og 2,5 % av de eldre har lav FT4-indeks med en upassende normal TSH og ingen tegn på HP-avvik(34). Jeg hevder at en mer sensitiv klinisk tilnærming til case-finding ved bruk av tegn, symptomer og meningsfulle FT4- og FT3-referanseområder (avsnitt 2.) vil avsløre at dysfunksjonell CH er mye mer vanlig enn primær hypotyreose.

Tenk på at selv i tilfeller av CH på grunn av åpenbar skade eller sykdom er TSH vanligvis normal og FT4 ofte lav-normal (35, 36). Det er ulike grader av CH i slike tilfeller. Logisk sett, i mindre alvorlige tilfeller av dysfunksjonell CH, vil både TSH og FT4 vanligvis være normale. En pasient som har hypothyreoide symptomer, en normal TSH og en lav-normal eller lav FT4 og/eller FT3, og hvis symptomer forsvinner med thyreoideaoptimalisering har CH per definisjon. Mange tilfeller av CH, og alle tilfeller av dysfunksjonell CH er udiagnostiserbare med AACE/ATA-retningslinjene.

Denne avhengigheten av TSH støttes av noen spesielle argumenter og rasjonaliseringer. TSH sies å være den beste testen på skjoldbrusktilstrekkelighet på grunn av dens følsomhet. Den nyeste generasjonen av TSH-tester er faktisk følsom for lavere TSH-nivåer enn det som kunne måles med tidligere tester. TSH-testen er også sensitiv ved at den reagerer i logaritmisk forsterket grad på endringer i serum FT4. Ingen av disse fakta tilsier imidlertid at TSH er den riktige testen.

Denne "Immaculate TSH"-doktrinen har ødelagt all tyreoidologi, inkludert de fleste kliniske studier. Forskere sidestiller rutinemessig en normal TSH med eutyreose, noe som fører til tvetydige resultater og feiltolkninger. Tenk på de motstridende studiene om "subklinisk hypotyreose" der TSH er forhøyet, men FT4 og FT3 er normale. De kan være hvor som helst fra bunnen til toppen av sitt referanseområde, med vidt forskjellige kliniske implikasjoner. En høy TSH med middels FT4- og FT3-nivåer og ingen symptomer er ikke hypotyreose i det hele tatt. Men motsatt, hvis både FT4 og FT3 er lavnormale, kan pasienten være alvorlig hypothyroid; selv havne i myxødemkoma(37).

Det daglige resultatet av AACE/ATA-retningslinjene er at leger bare kan diagnostisere "subklinisk hypotyreose", som ofte ikke er hypotyreose, og primær hypotyreose. De kan ikke diagnostisere dysfunksjonell sentral eller blandet sentral/primær hypotyreose der TSH og FT4 er normale.

De kan ikke engang diagnostisere de fleste tilfeller av CH forårsaket av sykdom eller skade på HP-systemet, før denne patologien blir tydelig på en annen måte. Når de diagnostiserer hypotyreose, normaliserer de ganske enkelt TSH ved primær hypotyreose og FT4 ved sentral hypotyreose, en praksis som gjentatte ganger har vist seg å resultere i underbehandling. (Se nedenfor.)

Diagnostisering og behandling av hormonmangler må i stedet foregå etter kjente fysiologiske prinsipper. Vi fastslår først at en hormonmangel kan eksistere basert på kliniske kriterier. Dette er førsterangs bevis - på faktisk effekt på endeorganhormoner. Deretter søker vi etter mindre direkte andrerangsbevis, dvs. etter ganske lave frie hormonnivåer i serumet. Hvis vi diagnostiserer en hormonmangel, sjekker vi nivået av det hypofysestimulerende hormonet for å fastslå årsaken til mangelen eller overskuddet(8).

3. Problemet med FT4 og FT3 referanseområdene

Innenfor tyreoidologi har avhengigheten av TSH gitt et unikt problem med rapportering av skjoldkjertelhormonnivåene. Laboratorierapporter skaper forvirring først og fremst fordi de inneholder en blanding av legebedømte diagnostiske områder og 95 %-inkluderende populasjonsreferanser. Referansenes art er vanligvis ikke angitt. Blant de diagnostiske områdene er fastende serumglukose, Hgb A1C, 25-OH vitamin D og lipidpaneler. Leger begynner å tro at alle nivåer av referansene er diagnostiske.

Endokrine referanseområder er imidlertid bare populasjonsreferanserr. De er bare statistikker som inkluderer 2 standardavvik fra gjennomsnittet - de midterste 95% - nesten alle - av en gruppe "tilsynelatende friske" voksne. Forsøkspersonene er vanligvis laboratorieansatte og deres venner og slektninger. De screenes for medisiner og sykdommer, men ikke for symptomer på hormonmangel.

Grensene representerer 2.5. og 97.5. persentilnivåene for denne i hovedsak uscreenede gruppen. Bare de med nivåer under 2,5 persentilen er definert som "lave". I praksis betyr dette at en lege vil fortelle en symptomatisk pasient med hormonnivåer nær bunnen av området, si ved 5. persentil, at han/hun har et tilstrekkelig hormonnivå når faktisk 95 % av uscreenede voksne har høyere nivåer.

Å bruke et 95 %-inkludert uscreenet populasjonsreferanseområde som et diagnostisk område kan fungere hvis ens mål kun er å oppdage åpenbar sykdom eller skade på det endokrine systemet, som er sjeldne. Den klarer imidlertid ikke å oppdage noe nivå av hormonmangel som påvirker mer enn 2,5 % av den populasjonen.

HP og kjerteldysfunksjon er kjent for å oppstå på grunn av aldersrelatert forverring av det endokrine systemet, kronisk stress, usunn livsstil, fedme, miljøgifter, genetiske avvik osv. Det er høyst sannsynlig at en populasjon som ikke screenes for symptomer vil inneholde mer enn 2,5 % av personer med suboptimale hormonnivåer.

For bevis på dette trenger man bare se på bredden av de endokrine referanseområdene. De nedre og øvre grensene for mange hormoner er forskjellige med faktorer fra 2 til 5 - disse kan absolutt ikke representere tilstrekkelige eller optimale nivåer. Man kan doble, tredoble eller til og med femdoble en persons lave normale hormonnivå og fortsatt være innenfor området. Et slikt tiltak vil gi bemerkelsesverdige endringer i personens fysiologi. Individer varierer også sterkt i deres hormonelle behov.

Siden vi ikke har noen pålitelig test av T3-nivåer og effekter i vev og celler i kroppen, er de beste laboratorieindikatorene for skjoldbruskkjertelstatus FT4 og FT3 (9)

nivåer i serumet. De fleste leger stoler på at disse områdene er bedømt eller basert på nøye screenede populasjoner. Hvert kommersielle FT4-sett kommer med en produsents foreslåtte referanseserie.

Dette området er vanligvis basert på testing av 120 eller flere "tilsynelatende friske" personer med screening for symptomer. Hvert laboratorium som bruker settet må produsere sitt eget referanseområde og har muligheten til enten å bruke produsentens utvalg, publisert litteratur, tester utført på deres egen populasjon eller en kombinasjon av disse(38).

I stedet for å identifisere, screene og teste 120 eller flere friske personer for å produsere deres FT4- og FT3-serier, sparer laboratorier vanligvis tid og penger ved å justere produsentens referanseområde ved å bruke sine egne legebestilte skjoldbruskkjertelpaneler der TSH var normal (39). De produserer dermed serier som inkluderer ubehandlede og behandlede hypothyroidpasienter. Dette er nok en måte som den plettfrie TSH-doktrinen har ødelagt tyreoidologien.

Effekten av denne praksisen sees igjen i bredden av intervallene. Mens studier av voksne ikke-pasienter, uten screening for symptomer, gir et 95 % inkluderende FT4-område på rundt 1,0 til 1,6 ng/dL (12,9–20,6 pmol/L)(40, 41, 42, 43), rapporterer de fleste laboratorier mye bredere FT4-områder, typisk med nedre grenser på bare 0,6 til 0,8 ng/dL (7,7 til 10,3 pmol/L) og øvre grenser på 1,8 til 2,2 ng/dL (23,2 til 28,4 pmol/L).

Den beste forklaringen på disse bredere grensene er at de nedre grensene reduseres ved inkludering av pasienter med ubehandlet sentral/blandet hypotyreose, og de øvre grensene heves ved inkludering av levotyroksinbehandlede primære hypotyreosepasienter, som trenger høyere FT4-nivåer for å normalisere deres TSH.

Resultatene av denne uforsiktige laboratoriepraksisen er ødeleggende for hypothyreosepasienter. Mange symptomatiske personer har FT4-nivåer under 1,0 ng/dL og normal TSH, noe som garanterer en diagnose av CH. De ville bli diagnostisert med bruk av en rimelig uscreenet befolkningsgruppe.

Men hvis en referanse ble produsert ved hjelp av nøye screening, dersom alle personer med tegn eller symptomer på hypotyreose ble ekskludert inkludert de med forhøyet kolesterolnivå, ville den resulterende nedre grensen for FT4 absolutt være høyere, sannsynligvis rundt 1,2 ng/dL (15,5 pmol) /L).

Man kan også argumentere for at referanseområdet kun bør baseres på 25 til 35 år gamle forsøkspersoner, da nedgangen i hormonnivåer med aldring er skadelig og ikke adaptiv. Men selv med et strammere FT4-referanseområde, må behandleren fortsatt bruke klinisk skjønn siden ethvert referanseområde bare er en vilkårlig statistisk behandling av en populasjonsgruppe.

Personer er forskjellige i deres behov for skjoldbruskkjertelhormon (44, 45), deres omdannelse av T4 til T3, deres følsomhet for T3, og i andre mekanismer som kreves for skjoldbruskhormonvirkning. Den 5. eller til og med 50. persentilen er kanskje ikke tilstrekkelig for noen.

4. T3 og ineffektiviteten til TSH-normaliserende T4-terapi

En gang daglig oral skjoldbruskhormonerstatning er en ufysiologisk intervensjon i funksjonen til et svært komplekst system. I motsetning til AACE/ATA-retningslinjene viser de fleste studier av TSH-normaliserende T4-terapi (TSHT4Rx) at den ikke gjenoppretter klinisk eutyreose hos de fleste personer.

Pasienter som får TSHT4Rx fortsetter å ha tegn og symptomer på hypotyreose. De viser betydelig svekkelse i psykologisk velvære sammenlignet med kontroller av lignende alder og kjønn(46). De har reduksjoner i helsestatus, psykologisk funksjon, arbeidsminne og motorisk læring sammenlignet med euthyroidkontroller(47). De har dårlig ytelse på ulike områder av nevrokognitiv funksjon, og nivåer av velvære betydelig lavere enn den generelle befolkningen (48).

Det er dobbelt så stor sannsynlighet for at de tar antidepressive medisiner(49). De har vedvarende endotel dysfunksjon(50), og økt risiko for kardiovaskulær sykelighet(51). De har høyere hypothyroidindeksscore og høyere BMI enn euthyreoideakontroller(52). De har 21 % større fettmasse enn kontrollene(53). Etter skjoldbruskkjertelablasjon går pasienter på TSHT4Rx opp i vekt (gjennomsnittlig 4 kg), mens de som får TSH-suppressiv terapi ikke gjør det(54).

Pasienter på TSH-normaliserende doser av enten T4 eller T4/T3 har mye dårligere score enn euthyroidkontroller på ulike mål på mentasjon og humør(55). Kvinner på T4-behandling har mer depresjon og angst enn kvinner som ikke tar T4, og symptomene deres er verre med høyere TSH-nivåer innenfor referanseområdet(56).

Den korrumperende effekten av TSH-basert tyreoidologi sees i studier av behandling av subklinisk hypotyreose (SH) og deres tolkning. Når pasienter med SH ikke har nytte av lave T4-doser som normaliserer TSH, konkluderer leger med at SH ikke gir noen symptomer og ikke bør behandles.

For eksempel, i en studie hadde SH-pasientene FT4- og FT3-nivåer bare litt lavere i områdene enn friske kontroller. Når disse pasientene fikk lavdose T4, ble TSH normalisert, men FT3-nivåene steg ikke sammenlignet med placebo. Siden det ikke var noen bedring i kognitiv funksjon med behandling, konkluderte forfatterne med at det ikke er kognitiv svikt i SH.(57)

En bedre konklusjon er at normalisering av TSH med lave doser av T4 ikke gjenoppretter eutyreose, og manglende evne til å heve T3-nivået er en nyttig markør for underbehandling. I en annen studie, økte pasientenes doser av T4 senket deres TSH fra middels til lav-normal, men hadde ingen effekt i det hele tatt på symptomene deres. Forfatterne konkluderte med at bare normalisering av TSH til et hvilket som helst punkt innenfor området er tilstrekkelig(58).

En bedre konklusjon er at TSHT4Rx på samme måte er ineffektiv på alle TSH-nivåer innenfor området. Siden verken en normal TSH eller FT4 garanterer eutyreose, og siden bare normalisering av TSH med T4 utgjør utilstrekkelig behandling hos de fleste pasienter, må vi omtolke hver studie og gjennomgang som var basert på "TSH-T4-referanseområde" endokrinologi.

Bruken av TSH for å veilede behandlingen ble definitivt testet på slutten av 1980-tallet. I den eneste strenge studien av klinisk veiledet T4-terapi, justerte fire erfarne klinikere T4-dosene til 148 hypothyroidpasienter basert på kliniske kriterier, ved å bruke fysiske tegn og symptomer kvantifisert med Wayne-indeksen(59).

For pasientene de vurderte til å være klinisk euthyroide, var det behandlede TSH-referanseområdet <0,1-13,7 mIU/L (konvensjonelt område: 0,35-5,0 mIU/L). Det behandlede FT4-området var nesten 50 % høyere enn det konvensjonelle området (12-36pmol/L vs. 9-25pmol/L), og det behandlede FT3-området var praktisk talt identisk med det konvensjonelle området (3,0-8,6 vs. 2,9-8,9pmol) /L).

Med T4-erstatningsterapi viste TSH seg å være det minst nøyaktige målet på eutyreose og FT3 det mest nøyaktige. Forfatterne konkluderte med at "biokjemiske tester av skjoldbruskkjertelfunksjon er av liten, om noen, verdi klinisk hos pasienter som får tyroksinerstatning". Det har aldri vært en sammenlignbar studie som har motsagt forfatternes funn eller konklusjon.

5. Hvorfor TSH-normaliserende T4-terapi ikke virker

Som studien ovenfor antyder, finnes forklaringer på utilstrekkeligheten til TSHT4Rx i T3-nivåene. Serum-T3-nivået reflekterer mengden T4-til-T3-konvertering i hele kroppen og derfor T3-nivåene i vevet. Pasienter med ubehandlet primær hypotyreose (PH) er mye mindre symptomatiske hvis FT3 er normal i stedet for lav(60).

TSHT4Rx produserer lavere T3-nivåer enn hos friske kontroller (61, 62, 63, 64, 65, 66, 67). Etter tyreoidektomi, uten produksjon av thyreoidal T3, krever gjenoppretting av preoperative T3-nivåer T4-doser som enten undertrykker TSH(68) eller produserer T4-nivåer 40 % høyere enn før operasjonen(69).

Hos pasienter med subklinisk hypotyreose kan TSHT4Rx faktisk senke(12) T3 sammenlignet med nivåer før behandling(70). Ved TSH-suppressiv T4-behandling gir en FT4 som er 66 % høyere enn kontrollene samme totale T3-nivå og ingen symptomer på hypertyreose(71).

T4-behandlede pasienter har samme FT3-nivåer i 24-timers urin som ubehandlede hypothyroidpasienter(72).

Pasienter føler seg bedre når deres TSH er supprimert og deres FT4 og FT3 er i øvre halvdel av referansen. FT4-dosen de trenger er 50mcg større enn den som normaliserer deres TSH-respons på tyrotropinfrigjørende hormon(73). Manglende evne til TSHT4Rx for å øke FT3-nivåer eller produsere klinisk eutyreoidisme har ført til at noen forskere anbefaler å justere T4-terapi basert på T3-nivået (74, 75).

Hvorfor er T3-nivåer og effekter så lave i TSHT4Rx? For det første er det ingen garanti for at den behandlede pasienten har en kraftig TSH-produksjon til å begynne med, i så fall må bruk av TSH for å bestemme behandling resultere i underbehandling. Aldring er ledsaget av en reduksjon i HP-funksjon, og middelaldrende voksne er de hyppigste mottakerne av skjoldbruskkjertelerstatning og oftest inkludert i studier. En grad av HP-dysfunksjon ser ut til å være utbredt – som indikert av de lave nedre grensene sett i laboratorie-FT4-referanseområder som inkluderer TSH-normale symptomatiske pasienter.

I tillegg utviklet HPs tilbakemeldingskontrollsystem til å samhandle med skjoldbruskkjertelen og dens kontinuerlige produksjon av skjoldbruskkjertelhormoner, for ikke å fortelle leger hvordan de skal foreskrive ufysiologisk oral T4-behandling én gang daglig. Hjernen og hypofysen har høye nivåer av D2 og konverterer T4 til T3 mer ivrig enn andre vev.

De høyere T4-toppene og 24-timers serum-T4-nivåene på T4-terapi ser ut til å over-undertrykke TSH i forhold til den oppnådde skjoldbruskkjerteleffekten. Når hypothyreoideapasienter får en enkeltdose på 50mcg T4, synker TSH med 25 til 50 %, men T3- og T4-nivåene endres ikke(76). Hos mange pasienter med subklinisk hypotyreose kan TSH normaliseres med T4-doser på bare 25 til 50mcg, godt under gjennomsnittlig full erstatningsdose for en person på 70 kg på 145mcg/dag(77).

Å redusere TSH med T4-terapi garanterer ikke en økning i T3-nivåer eller påvirkninger i kroppen. Reduksjonen i TSH forårsaker en proporsjonal reduksjon i thyreoidal T4- og T3-produksjon. I tillegg reduserer reduksjon av TSH-nivået også T4-til-T3-konverteringen i hele kroppen. T4/T3-forholdet i PH med høy TSH er det dobbelte av det i CH, når FT4-nivåene er like(78).

Siden omtrent 75 % av T3 i serum produseres perifert fra T4-til-T3-konvertering(79), tyder denne sammenhengen mellom TSH og T3 sterkt på årsakssammenheng. Hos tyreoidektomiserte hunder som fikk T4-erstatningsterapi, økte TSH-injeksjoner serum-T3-nivåene til en topp etter 12 timer og senket samtidig T4-nivåene(80). Undertrykkelsen av TSH med T4-terapi i PH og CH reduserer T4-til-T3-konverteringen ytterligere.

De 40 til 50 % høyere FT4-nivåene sett hos T4-behandlede PH-pasienter med kraftig TSH-sekresjon undertrykker perifer T4-til-T3-konvertering ved hjelp av en annen mekanisme. D2 i skjelettmuskulatur er kilden til ≈72 % av perifer T3-produksjon(81). D2-virkning undertrykkes av høyere FT4-nivåer og induseres av lavere nivåer, mens D1 i lever og nyrer induseres av høyere og undertrykkes av lavere FT4-nivåer(82). D2-undertrykkelse forklarer også hvorfor T4-doser som ytterligere øker allerede suprafysiologiske nivåer av T4 ikke gir proporsjonale økninger i FT3-nivåer(83).

Omvendt T3 (RT3) er en annen del av forklaringen. Omtrent 40 % av T4 produsert i kroppen omdannes vanligvis til RT3. Dette er en del av en naturlig buffermekanisme for å forhindre overflødig skjoldbruskkjerteleffekt i kroppen. Det utviklet seg sannsynligvis i omgivelser med hyppig sult som preget mye av førmenneskelig og menneskelig evolusjon. RT3 hemmer T4-til-T3-konvertering(84). Ved T4-behandling er RT3-nivåene høyere enn hos kontroller, og er 50 % høyere enn ved T4/T3-kombinasjonsbehandling som gir samme TSH-nivå(85). Etter min erfaring har mange personer på T4 høye RT3-nivåer, noe som reduserer effektiviteten ytterligere og etterlater dem symptomatiske.

Toppnivåene sett med oral skjoldbruskkjertelerstatning kan også spille en rolle i oversuppresjon av TSH. Endogen T4- og T3-produksjon er i hovedsak konstant over 24 timer, mens oral dosering leverer hele dagens hormon inn i sirkulasjonen i løpet av få timer. Med T4-behandling én gang daglig er topp FT4-nivåer 13 % til 36 % høyere, og topp FT3-nivåer er 8 % høyere etter 3 timer enn ved 24 timers bunnivå (86, 87, 88).

24 timers bunnivået av FT4 er høyere hos de fleste T4-behandlede pasienter enn hos kontroller. Det ser ut til at disse ufysiologiske T4-toppene og -nivåene produserer for høye T3-nivåer i HP-systemet på grunn av dets ivrige T4-til-T3-konvertering, noe som fører til en overdreven og langvarig undertrykkelse av TSH-produksjon sammenlignet med endogen produksjon.

Hos mennesker ses liten variasjon i TSH-nivåer med daglige fulle erstatningsdoser av T4 eller T3(89), noe som tyder på at T4-toppene har en langvarig effekt. Hos rotter undertrykker raske T3-infusjoner TSH-nivåene i bare 7 timer, mens raske T4-infusjoner undertrykker TSH i over 22 timer(90). Bare en kontinuerlig T4/T3-infusjon produserer skjoldbruskkjerteltilstrekkelighet lik kontrollene uten å undertrykke TSH(91). Det er mulig at denne følsomheten for T4-topper i serumet er en evolusjonær tilpasning til det sporadiske overskuddet av skjoldbruskkjertelhormon som inntas av kjøttetere, for å unngå hypertyreose og dets økte kaloribehov(92).

Ofte produserer TSHT4Rx ikke engang FT4-nivåer i mellomklassen. Etter min erfaring kan det til og med la FT4-nivåer være lave i området og FT3-nivåer lave. Disse pasientene forblir vanligvis ganske hypotyreoide. Hos pasienter med kjent CH, hvor TSH ikke kan brukes til å veilede behandlingen, er det utilstrekkelig å bare normalisere FT4(93). Det etterlater FT3 under området hos halvparten av pasientene(94). Den nesten universelle vektøkningen med CH ("hypothalamisk fedme") er iatrogen; tillegg av T3 til T4-terapi gir markert vekttap og oppløsning av hypothyroidsymptomer(95).

I CH anbefaler de fleste retningslinjene å holde FT4 over midten av laboratoriets referanseområde. Noen eksperter anbefaler å holde FT4 nær den øvre grensen av området og FT3 i den øvre halvdelen av området(96), og andre anbefaler å overvåke kliniske indekser for skjoldbruskkjertelvirkning(97). Bør vi ikke ta samme hensyn til pasienter med PH? Skal vi fortsette å dømme dem til utilstrekkelig behandling på grunn av vår tro på deres TSH-nivå?

6. Den ubegrunnede frykten for TSH-undertrykkende terapi

På grunn av den offisielle godkjenningen av TSH som den "beste testen", antar leger at et lavt TSH-nivå med T4 monoterapi må ha samme fysiologiske implikasjoner som en lav TSH på grunn av endogen produksjon. Vitenskapelige artikler refererer rutinemessig til lav TSH ved T4-behandling som "subklinisk hypertyreose". Derfor unngår leger enhver TSH-undertrykkelse fordi de tror det vil forårsake alle problemene med hypertyreose: hjertedysfunksjon, atrieflimmer, bentap og muskelsvinn.

Vi vet imidlertid at dette ikke er tilfelle. Det finnes en omfattende litteratur som beskriver de kliniske funnene og laboratoriefunnene med TSH-suppressiv T4-behandling gitt til pasienter som har hatt kreft i skjoldbruskkjertelen. Disse studiene viser konsekvent ingen abnormiteter eller langsiktige negative konsekvenser så lenge T4-dosen titreres for å unngå tegn eller symptomer på tyreotoksikose.

Pasienter på legeovervåket TSH-suppressiv T4-behandling har ingen økning i kardiovaskulær sykdom, dysrytmier, frakturer eller dødelighet sammenlignet med de med normale TSH-verdier (98, 99). De godartede effektene av TSH-undertrykkende T4-behandling står i skarp kontrast til tyreotoksikose sett hos personer med tilsvarende lave TSH-verdier forårsaket av endogen produksjon.

En studie av endogen "subklinisk hypertyreose" fant at pasienter hadde 15 både symptomer og tegn på overskudd av skjoldbruskkjertelen, selv om de trodde at deres TSH bare var litt lavt ved 0,15 mIU/L. Både FT4 og FT3 deres var i de øvre tredjedeler av deres områder (100), et mønster som ikke ble sett med TSHT4Rx. Ved åpen hypertyreose er FT3-nivåene høye(30).

Kalorimetristudier av energiforbruk hos pasienter som får TSH-suppressiv behandling etter tyreoidektomi viste ingen økning i metabolisme sammenlignet med pre-kirurgisk tilstand(101), TSH-suppressiv terapi fryktes fordi det er kjent at overdreven skjoldbruskkjerteleffekt i hjertet kan senke systoliske tidsintervaller(102) og produserer et hyperkinetisk hjerte med økt hjertefrekvens, overdreven hjertekontraktilitet, nedsatt diastolisk avslapning og fortykkelse av hjertemuskelen.

Disse endringene øker hjertearbeidet, noe som kan være ufordelaktig hvis hjerteblodstrømmen er alvorlig kompromittert. De kan også forårsake en reduksjon i treningstoleranse. I en studie ga en nedjustering av T4-dosen i TSH-suppressiv terapi for å øke TSH til 0,01-0,1mIU/L en normalisering av alle ekkokardiografiske og ergometabole tegn på overskudd av tyreoideahormon(103).

I en studie av atyreotiske pasienter med undertrykte TSH-nivåer, hadde de ingen hjertesymptomer og deres kardiovaskulære studier lignet på kontrollene. Forfatterne konkluderte med at i fravær av symptomer på tyrotoksikose, kan pasienter behandlet med TSH-suppressive doser av T4 følges klinisk uten spesifikke hjertelaboratoriestudier. Forklaringen på manglende tyreotoksisk effekt ble igjen funnet i FT3-nivået. FT4 var over den øvre grensen for området, men FT3 var identisk med den for de friske kontrollene (104).

Den viktigste grunnen som gis for å unngå TSH-suppresjon er kanskje frykten for å produsere atrieflimmer (AF). Det er sant at høyere nivåer av skjoldbruskkjertelhormoner, selv med intervallene, er assosiert med økt automatikk og triggeraktivitet i lungevenemyocyttene som er kjent for å initiere paroksysmal AF(105).

Enhver økning i skjoldbruskkjertelhormonnivåer eller effekter øker sannsynligheten for AF hos en mottakelig person; det krever ikke overbehandling. Hos ubehandlede pasienter øker risikoen for AF fra 3 % på bunnen av FT4-området til 7 % på toppen av området(106). Derfor innebærer beslutningen om å øke en pasients skjoldbruskkjertelnivåer og effekter med tilskudd alltid en risiko for å produsere AF hvis han/hun er mottakelig.

Andre risikofaktorer for AF inkluderer fedme, søvnapné og alkoholbruk. Legen må veie risikoen for AF i et mindretall mot fordelene med optimale skjoldbruskkjertelnivåer og effekter for flertallet. Å nekte å diagnostisere hypotyreose, eller å behandle den med ineffektiv TSHT4Rx for å unngå å utløse AF er ikke etisk forsvarlig.

Pasienten bør informeres om risikoen og deres samtykke bør dokumenteres. Heldigvis forsvinner AF indusert av skjoldbruskkjertelerstatningsterapi vanligvis med en reduksjon i FT4-nivåer, bortsett fra hos eldre pasienter med signifikant underliggende hjertesykdom(107).

De fleste leger tror at TSH-supprimerende skjoldbruskkjertelerstatningsterapi forårsaker bentap og til slutt osteoporose. Det som er sant er at skjoldbruskkjertelhormon øker stoffskiftet i alt vev i hele kroppen, inkludert beinomsetningshastigheten. Hvis personen er i en netto beinkatabolisk tilstand, vil raskere beinomsetning påskynde bentapet. Hos slike personer bremser hypotyreose bentap.

Hypotyreoide kvinner behandlet med T4 mister beinmasse i løpet av den første måneden, mens de fortsatt er hypotyreoide, og fortsetter å miste beinmasse i løpet av de påfølgende 6 månedene(108). Dette skjer fordi de fleste kvinner går inn i en benkatabolisk tilstand rundt 30 år(109), sannsynligvis på grunn av synkende østrogen-, progesteron-, testosteron-, DHEA- og veksthormonnivåer.

En gjennomgang av 21 studier av TSH-undertrykkende terapi og bentetthet fant at kun postmenopausale kvinner var utsatt for redusert bentetthet(110). Østrogenerstatningsterapi forhindrer bentap hos kvinner på TSH-suppressiv T4-behandling(111). Hos eldre menn har en gjennomsnittlig tyroksindose på 130mcg/dag ingen effekt på bentettheten(112). De har tilsynelatende nok testosteron og østradiol for å forhindre bentap.

Hos unge kvinner kan TSH-undertrykkende T4-terapi til og med øke beinmineraltettheten sammenlignet med kontroller (113). Også her er løsningen ikke å beholde alle pasienter hypothyreoidea, men å korrigere de hormonelle eller andre tilstandene som har satt pasienten i en beintapende tilstand.

Muskelsvinn er et problem som bare sees ved endogen hypertyreose der både FT3- og FT4-nivåer er 2 eller flere ganger den øvre grensen for deres rekkevidde. Anti-thyreoideaterapi som øker TSH til et gjennomsnitt på bare 0,01mIU/L og senker FT3 og FT4 til høyt innenfor området eliminerer muskelnedbrytning(114). Muskelsvinn er ikke et relevant problem med legeovervåket skjoldbruskkjertelerstatningsterapi. Som med bentap, er muskeltap med høyere nivåer av skjoldbruskkjertelhormon et spørsmål om økt metabolsk hastighet. Muskler brytes ned for glukoneogenese hvis dietten ikke tilfører nok kalorier.

7. Fordelene med optimale skjoldbruskkjertelnivåer og effekter

Fordelene ved å behandle åpenbar hypotyreose er velkjente. Mindre kjent er fordelene ved å ha høyere skjoldbruskkjertelhormonnivåer innenfor de brede områdene og på samme måte av lavere TSH-nivåer og høyere FT3-nivåer ved T4-behandling. Tenk igjen at de øvre og nedre grensene for de rapporterte FT4-områdene varierer med en faktor på 2,5 til 3,5, og FT3-områdene med en faktor på 2. Det kan sikkert være markante fysiologiske forskjeller innenfor disse brede områdene.

Assosiasjonen mellom hypotyreose og aterosklerose er velkjent, og logisk sett burde dette også gjelde for variasjoner innenfor områdene. Høyere skjoldbruskkjertelnivåer forbedrer flere risikofaktorer for koronarsykdom. Å senke TSH til mindre enn 2,0 mIU/L med T4-behandling er assosiert med lavere kolesterol-, homocystein- og CRP-nivåer enn bare normalisering av TSH(115).

Pasienter med subklinisk hypotyreose har forhøyede lipidnivåer sammenlignet med kontroller og for å eliminere forskjellen kreves TSH-undertrykkende T4-doser(116). Et lavere FT4-nivå innenfor området er assosiert med hyperkoagulabilitet(117). Hos personer henvist til koronar angiografi har de med FT3 i øvre tredjedel av området halvparten av forekomsten av alvorlig aterosklerose som de med FT3 i nedre tredjedel(118). En T4-dose på 150mcg/d forhindrer progresjon av koronar arterie aterosklerose, mens en dose på 100mcg/d tillater progresjon(119).

De negative helse- og livskvalitetskonsekvensene av fedme er godt dokumentert. Optimale skjoldbruskkjertelnivåer bidrar til å forhindre vektøkning og fremme vekttap. Hos ubehandlede personer er kroppsmasseindeks og vektøkning assosiert med lavere FT4-verdier innenfor området(120), det samme er fire av de fem komponentene i det metabolske syndromet(121). Lavere FT3-nivåer innenfor området er også en uavhengig prediktor for lavere metabolsk hastighet og vektøkning(122).

Optimale, ikke bare normale skjoldbruskkjertelnivåer er også fordelaktige for kognitiv funksjon, humør og velvære. Hos eldre personer var høyere T4-nivåer innenfor området assosiert med bedre kognitiv funksjon(123) og lavere risiko for kognitiv svikt(124). Lavere thyreoideahormonnivåer og høyere TSH-nivåer innenfor områdene har vært assosiert med depresjon eller en dårligere prognose for remisjon av depresjon (125, 126, 127, 128). Det er mange studier der T3-terapi lindret depresjon hos personer med normale skjoldbruskkjertelfunksjonstester (TFT)(129, 130, 131, 132, 133, 134, 135).

De som reagerer har større sannsynlighet for å ha T4-nivåer i den nedre tredjedelen. av området(136). Hos T4-behandlede PH-pasienter er høyere FT4 og lavere TSH-nivåer innenfor områdene assosiert med psykologisk velvære(137). Personer med lavere FT4-nivåer innenfor området har flere plager på myalgi og muskelsvakhet og har lavere muskelstyrke(138). 80 % av personer med hypothyroidsymptomer, men normale TFT-er, opplever forbedret humør og energi ved en gjennomsnittlig levotyroksindose på 125mcg/dag(139).

Ignorerer de rikelig objektive bevisene for de fysiologiske og psykologiske fordelene ved å ha høyere frie hormonnivåer innenfor områdene, hevder noen at de med normale TFT-er som opplever subjektiv forbedring av skjoldbruskkjertelerstatningsterapi må ha en "tyreotoksisk eufori". Denne ad hoc-diagnosen er inkonsistent med bevisene for fysiologiske fordeler gitt ovenfor, og med det faktum at pasienter føler seg verre, ikke bedre når de har for høye nivåer av skjoldbruskkjertelhormon.

Studier av endogen hypertyreose, TSH-undertrykkende terapi og fast T3-for-T4-substitusjon viser at overdreven tilskudd av skjoldbruskkjertelen reduserer ens livskvalitet. Når symptomatiske personer og asymptomatiske kontroller, alle med normale TFT-er, ble gitt 100 mikrogram T4 daglig, opplevde kontrollene tyreotoksiske symptomer og deres T3- og T4-nivåer økte mer innenfor området enn de som hadde hypotyreoideasymptomer (140). Likeledes viste en gruppe pasienter med endogen "preklinisk hypertyreose" (lav TSH med høy-normal FT4) de samme negative, uønskede symptomene som en gruppe hypertyreoideapasienter (141).

Hormoner er ikke rusmidler. Det er ingen erstatning for diagnostisering og behandling i henhold til kliniske kriterier. Et nivå av tilskudd av skjoldbruskkjertelhormon som får en person til å føle seg og fungere bedre og ikke gir tegn eller symptomer på overskudd, bør anses som fordelaktig og nødvendig inntil det motsatte er bevist.

8. Den mye større effektiviteten av T4/T3-kombinasjonsterapi

Økningen av TSH i møte med dysfunksjon i skjoldbruskkjertelen er en kompenserende mekanisme som stimulerer mer hormonproduksjon og større T4-til-T3-omdannelse i hele kroppen. TSH og TRH induserer også direkte mitokondriell biogenese og aktivitet (142, 143). Å senke TSH-nivåene med skjoldbruskkjertelerstatningsterapi forstyrrer disse homeostatiske mekanismene, og reduserer både thyreoidal T4- og T3-produksjon og T4-T3-konvertering i hele kroppen. Når man tyr til erstatningsterapi, har legen ansvaret for å gjenopprette og optimalisere T3-nivåer og effekter i hele kroppen. Det er derfor bare logisk at thyreoideaerstatningsterapi bør inkludere T3.

Effektene av T4, T3 og kombinasjonsterapi på ulike vev ble avslørt i en elegant serie eksperimenter utført på rotter. Etterforskerne bestemte både serum og post mortem vevsnivåer av T4 og T3 hos rotter som fikk kontinuerlige infusjoner av forskjellige kombinasjoner av de to hormonene. En T3-bare infusjon klarte ikke å gjenopprette T3-nivåer i alle vev – noe som illustrerer viktigheten av T4 og perifer T4-til-T3-konvertering(144). En kontinuerlig infusjon med kun T4 klarte heller ikke å gjenopprette serum- og vevs-T3-nivåene til kontrollene i alle vev inntil T4-nivåene ble hevet til det suprafysiologiske området og TSH ble undertrykt (145).

Tilsetningen av T3 til en T4-infusjon i samme forhold produsert av rottens skjoldbruskkjertel (1:6) tillot en normalisering av både serum- og vevsnivåer av begge hormoner uten å undertrykke TSH(146). Den menneskelige skjoldbruskkjertelen produserer T3 og T4 i et lavere forhold på 1:14(147). Hvis vi kunne gi T4 og T3 ved kontinuerlig infusjon, som etterligner produksjonen av skjoldbruskkjertelen, kan vi kanskje bruke dette forholdet og trenger kanskje bare å normalisere TSH. Det er imidlertid klart at peroral behandling én gang daglig gir en relativ oversuppression av TSH-produksjonen, og derfor av T3-produksjonen i hele kroppen, så vi må gi mer T3.

Vi er heldige som har mange studier som sammenligner ulike T4/T3-kombinasjoner med kun T4-terapi. Disse studiene gir rikelig med detaljerte kliniske data om effekten av å erstatte ulike mengder T3 med T4. I alle unntatt fire av fjorten studier konkluderte forfatterne med at T4/T3-kombinasjonsterapi ikke ga noen fordel, men studiene omfatter en blandet pose av under- og overbehandling, og man kan komme til en helt annen konklusjon ved gjennomgang av dataene. Statistiske konklusjoner kan være misvisende. Hvis halvparten av pasientene viste bedring og halvparten ble forverret, er resultatet ingen total fordel.

Det er et 3-dobbelt område i den relative styrken av T3 til T4 hos forskjellige personer som behandles med begge hormoner(148), så enhver fast kombinasjon vil ha forskjellige effekter hos forskjellige personer. Vilkårlige erstatninger kan gi overerstatning hos noen personer og undererstatning hos andre. Personer med en viss grad av hypokortisolisme vil ikke tolerere tilstrekkelig skjoldbruskkjertelerstatning.

T4/T3-kombinasjonsstudiene ble opprettet og tolket i henhold til TSH-FT4-referanseområdets paradigme. De involverte vanligvis vilkårlige erstatninger av en mengde T3 for de behandlede pasientenes T4-dose. I bare én studie, den første, ble T4/T3-dosen justert etter kliniske kriterier.

I mange studier ble dosene av T4 og/eller T3 justert for å opprettholde et normalt eller spesifikt mål-TSH. Fra å se på de detaljerte resultatene av disse studiene kan man trekke følgende konklusjoner: (Se vedlegg)

1. Pasienter på TSH- eller T4-normaliserende doser av T4 har vanligvis høyere symptomskåre enn kontroller, som nevnt i andre studier. De er underbehandlet.

2. Vilkårlige erstatninger av en viss mengde T3 for T4 kan gi under- og overerstatning hos et betydelig antall pasienter.

3. På et gitt TSH-nivå er T4/T3-kombinasjonen mer effektiv enn T4 monoterapi, både i objektive skalaer og tegn og i pasientpreferanser.

4. Lave TSH-nivåer på terapi er vanligvis assosiert med bedre kliniske effekter, både med T4 og med T4/T3 kombinasjonsterapi, men noen pasienter tolererer ikke TSH-undertrykkende doser av noen av behandlingene.

5. Personer med et lavt-normalt eller undertrykt TSH-nivå på T4 opplever størst forbedring ved å legge til T3 i kuren, mindre forbedring sees når TSH-nivåene er høyere i området.

6. Det er ingen støtte for påstanden om at T3-terapi er farlig eller forårsaker problemer på grunn av svingningene i frie T3-nivåer, selv ved behandling én gang daglig.

T4/T3-kombinasjonsstudiene støtter hypotesen om at tillegg av T3 til T4-terapi er fordelaktig for de fleste om ikke alle pasienter, og de illustrerer behovet for klinisk tyreoidologi – for justering av enten T4- eller T4/T3-kombinasjonsterapi for å produsere optimal kliniske effekter for hver pasient, uten hensyn til TSH-nivået. Fordelen med å legge til T3 er størst når TSH er lavest, i samsvar med det faktum at TSH stimulerer T4-til-T3-konvertering i hele kroppen. I fravær er det nødvendig med tilleggs T3.

Noen personer kan kreve mer T3 i forhold til T4 enn andre, eller til og med eksklusiv T3-terapi. Rundt 16% av befolkningen har en genetisk polymorfisme av deiodinase 2-genet som produserer svekket T4-til-T3-konvertering. De har lavere livskvalitetsscore på T4-terapi og signifikant forbedring med tillegg av T3 til regimet (149). Det kan være mange andre slike polymorfismer. Mange pasienter diagnostisert med fibromyalgi har en form for hypotyreose som responderer godt på T3-bare behandling (150, 151, 152).

9. Klinisk diagnose og terapeutisk utprøving

Verken diagnose eller behandling kan overlates til laboratoriet. Legen er ansvarlig for å vurdere kompleksiteten til hormonsystemet og bruke hans/hennes dømmekraft. På grunn av den nesten utelukkende avhengigheten av TSH, har de fleste leger nå ingen erfaring med verken klinisk diagnose eller behandling av hypotyreose.

Diagnosen av enhver sykdom eller lidelse er sjelden 100 % sikker. I de fleste tilfeller er diagnosen en teori. Legen veier alle bevisene og lager den beste teorien for å forklare tegn og symptomer. Tester kan støtte eller svekke teorien. Den ultimate testen er en terapeutisk prøvelse. En positiv respons styrker teorien i stor grad, og vedvarende eliminering av tegn og symptomer styrker den enda mer. Klinisk tyreoidologi krever å lytte til pasientens symptomer, spørre dem om tilstedeværelsen av andre skjoldbruskkjertelrelaterte symptomer og se etter fysiske tegn.

Legen bør også se etter andre medisinske årsaker som kan forklare symptomene. Et ofte oversett problem som kan etterligne hypotyreose er jernmangel. Det er svært vanlig hos kvinner og ser ut til å forstyrre skjoldbruskkjertelnivåer og effekter, blant de mange effektene (153). Studier viser at ikke-anemiske kvinner med tretthet og ferritinnivåer under 50 mcg/L opplever forbedret energi(154, 155) og mental funksjon(156) med jernerstatningsterapi.

Innledende testing av skjoldbruskkjertelen bør inkludere et FT4-, FT3- og TSH-nivå. TSH er ikke nødvendig for innledende testing, men det er billig og lett tilgjengelig. Det gir umiddelbare bevis på HP-funksjon og forhindrer at pasienten trenger en ekstra blodprøve for å undersøke årsaken. Skjoldkjertelantistofftesting bør reserveres for å bestemme årsaken til primær hypotyreose.

Den andre laboratorietesten av en viss interesse er lipidprofilen. Forhøyede total- og LDL-kolesterolnivåer bør betraktes som et mulig tegn på hypotyreose. Etter min erfaring gir T4/T3-optimaliseringsterapi for skjoldbruskkjertelen på en pålitelig måte markerte reduksjoner i total- og LDL-kolesterolnivåer.

Diagnose krever klinisk mistanke. Mens det er klassiske tegn og symptomer på hypotyreose, kan noen personer ha bare ett symptom, eller symptomer som ikke er klassiske. Hvis pasienten har en kombinasjon av symptomer og/eller tegn på som kan skyldes hypotyreose, og har relativt lave FT4- og/eller FT3-nivåer, bør legen tilby pasienten en utprøving av thyreoideaoptimaliseringsterapi, uavhengig av TSH-nivået.

Jo større antall hypothyreoideasymptomer og jo lavere FT4- og FT3-nivåer, desto sikrere er diagnosen og responsen på behandlingen. Absolutt, enhver person med tretthet, myalgi og artralgi, depresjon og/eller kognitiv dysfunksjon uten annen åpenbar årsak og med relativt lave nivåer av skjoldbruskkjertelhormon, bør tilbys en utprøving av optimalisering av skjoldbruskkjertelhormon. Legen vil se om høyere skjoldbruskkjertelnivåer og effekter vil lindre pasientens symptomer og tegn.

Hvis pasienten ikke opplever noen fordeler eller føler seg verre, har de enten ikke hypotyreose, eller så har de hypotyreose og en viss grad av binyrebarksvikt (hypokortisolisme). Det er velkjent at erstatning av skjoldbruskkjertelen forverrer binyrebarkinsuffisiens, men det som ikke er verdsatt er at dette faktum gjelder alle grader av hypokortisolisme, ikke bare tilfeller av åpenbar Addisons sykdom eller kjent HP-sykdom.

Som en tertiær spesialist har flertallet av pasientene som konsulterer meg med symptomer på hypotyreose normale TSH-nivåer – ubehandlet eller behandlet. Jeg finner at FT4 vanligvis er den mest sensitive testen av skjoldbruskkjertelstatus hos en ubehandlet person(157), Ubehandlede symptomatiske pasienter har vanligvis et relativt lavt FT4-nivå mellom 0,8 og 1,2ng/dL (uscreenet populasjonsområde 1,0-1,6ng/dL) og et FT3-nivå i mellomområdet eller lavt i området.

FT3 er mindre følsom fordi den ofte opprettholdes, i møte med ganske lave FT4-nivåer, av TSH-økning og forbedret perifer T4-til-T3-konvertering. En lav-normal eller lav FT3 oppstår når FT4 er veldig lav, når kompenserende mekanismer ikke fungerer, eller når personen har et annet metabolsk problem (euthyroid sick syndrome).

En person med både lav-normal FT4 og lav-normal FT3, behandlet eller ubehandlet, kan være markant hypothyroid. Alle TSH-normale symptomatiske pasienter som reagerer på en utprøving av tilskudd har per definisjon en viss grad av dysfunksjonell sentral hypotyreose. De kan også ha en utilstrekkelig respons fra skjoldbruskkjertelen på TSH – blandet sentral/primær hypotyreose.

Behandling med kun T4 kan være tilstrekkelig for noen med en optimal dose som gir tilstrekkelige T3-nivåer og effekter, men avhør av TSHT4Rx-pasienter avslører ofte vedvarende hypotyreoideasymptomer: behovet for å sove hver ettermiddag, forstoppelse, kuldeintoleranse, manglende evne til å gå ned i vekt med innsats, dårlig hukommelse og konsentrasjon, høye kolesterolnivåer, etc. Hos pasienter som forblir symptomatiske på T4, er FT4 vanligvis mellomtone, noen ganger lav-normal, og FT3-nivåer er lav-normale eller lave. RT3 er ofte høy-normal eller høy.

Min erfaring er at TSH-normale pasienter, ubehandlet eller behandlet, med hypothyroidsymptomer og ganske lave nivåer av skjoldbruskkjertelhormon vanligvis responderer godt på effektiv behandling. Andre har rapportert det samme(158). Det har ikke vært noen reelle studier. Symptomatiske pasienter med normale TFT ble gitt en fast dose på 100 mikrogram T4. Denne dosen reduserte TSH til et lavere punkt innenfor området, økte den frie T4 bare litt, og hevet ikke FT3 signifikant.

Forfatterne konkluderte med at behandling av slike pasienter ikke gir noen fordeler(159). Slike utilstrekkelige forsøk forteller oss ingenting om fordelene med optimalisering av skjoldbruskkjertelen. Spørsmålet er hva som utgjør en utprøving av effektiv skjoldbruskkjertelerstatningsterapi(23)?

10. T4/T3 Thyroid-optimiserende terapi

Etter å ha forkastet den nåværende TSH-baserte behandlingen av hypotyreose, påstår det meg å beskrive praksisen med klinisk tyreoideaoptimalisering. Jeg har 9 års erfaring med å optimalisere T4/T3-dosering i henhold til kliniske kriterier og frie hormonnivåer, uten hensyn til TSH, hos nesten tusen pasienter.

Jeg har funnet ut at med T4/T3-kombinasjonsbehandling, som med T4-behandling, bør man starte med en relativt lav T4/T3-dose og øke den gradvis inntil tilstrekkelige fordeler er oppnådd, eller til tegn og symptomer på overdose viser seg som indikerer behov for å redusere dosen. Noen kliniske symptomer og tegn på overdosering er oppført i tabell 2.

Mange andre kan sees. Enkelt sagt, hvis pasienten føler seg vedvarende verre på noen måte i stedet for bedre, så er den dosen på det tidspunktet overdreven for den pasienten og bør senkes, i det minste midlertidig. Ofte vil pasienter senere trenge og ha nytte av doser de ikke tolererte tidligere.

Skjoldbruskkjerteldosen må vanligvis økes noen ganger i løpet av de første 3 årene av behandlingen, spesielt ved TSH-suppressiv behandling, da skjoldbruskkjertelnivået på samme dose vil falle de første årene(160). Dette skyldes sannsynligvis gradvis atrofi av skjoldbruskkjertelen og nedregulering av D2 og D1.

Tabell 2. Tegn og symptomer på for stor medisindose

Enhver økning i ubehag eller tretthet

Varmeintoleranse

Overdreven svetting

Irritabilitet, manglende evne til å slappe av

Håndskjelving

Utmattelse

Lavere treningstoleranse

Presset tale

Pupilledilatasjon

Søvnløshet

Hjertebank eller rask hjertefrekvens

Hyppige premature atrie- eller ventrikulære sammentrekninger

For personer som allerede er på TSHT4Rx som er symptomatiske, kan man ganske enkelt legge til 5mcg T3. Avhengig av pasientens medisinske situasjon, kan man øke T3-dosen med 5 mcg hver 2. uke opp til 15 mcg før testing. T3 har en halveringstid på mindre enn 24 timer, så steady-state-konsentrasjoner nås innen 1 uke og de fleste effektene merkes innen 2 uker.

Hva bør være den ideelle andelen av T4/T3 for oral skjoldbruskkjertelerstatning? Selv om den menneskelige skjoldbruskkjertelen skiller ut T4 og T3 i forholdet 14:1, krever oral erstatning én gang daglig et lavere forhold (mer T3) på grunn av overreduksjonen i TSH og T4-til-T3-konvertering i hele kroppen. Dette faktum forklarer populariteten og effektiviteten til naturlige tørkede skjoldbruskkjertelprodukter (NDT).

De av svin-opprinnelse inneholder T4 og T3 i forholdet 4:1. 60mg NDT inneholder 38mcg T4 og 9mcg T3. Det lavere T4/T3-forholdet sikrer tilstrekkelig tilgjengelighet av T3, det aktive skjoldbruskkjertelhormonet. NDT er et fast T4/T3-kombinasjonsprodukt som er lett tilgjengelig, praktisk, rimelig og inneholder T2 som har metabolsk aktivitet (161, 162, 163).

Heldigvis har NDT endelig blitt sammenlignet med T4-terapi i en randomisert, dobbeltblind crossover-studie. Forskjellene favoriserte NDT. Det var ingen bivirkninger med noen av behandlingene (164).

Jeg har funnet det mest effektivt å begynne ellers friske pasienter på NDT med 30 mg daglig ved oppvåkning og å øke dosen med 30 mg hver uke eller to opp til 120 mg. Jeg venter deretter 6 til 8 uker med å teste og justere dosen etter symptomer, tegn og FT4- og FT3-nivåene. Blodprøver bør tas om morgenen før du tar morgendosen.

Ved NDT i motsetning til T4-terapi vil FT4-nivåene forbli relativt lave og FT3-nivåene relativt høye. FT3-nivåene er høye på sitt høyeste 3 timer etter dose og faller gradvis til 24-timers bunnen. De fleste personer som er godt erstattet på NDT-behandling én gang daglig vil ha, ved 24 timers bunnivå, en FT4 på rundt 1,1 til 1,3 ng/dL, en FT3 som er i den øvre tredjedelen av området eller til og med litt høy, og en undertrykt TSH.

En høy FT3 i løpet av dagen, og selv ved 24-timers bunnivå er akseptabel da det kompenserer for den ganske lave mengden FT4 i serumet og lav T4-til-T3-konvertering med TSH-suppresjon. FT4 sirkulerer i mengder 500 ganger større enn FT3. Overdreven NDT-dosering kan gi en FT4 som er høy i området og en FT3 som også er høy-normal eller høy ved 24-timers bunnen. RT3-nivået kan være nyttig for å oppdage overbehandling.

Når NDT-dosen er for høy, vil kroppen beskytte seg selv ved å konvertere mer av T4 til RT3. En normal RT3 på NDT-behandling gir en viss forsikring om at dosen ikke er for høy. Imidlertid er FT4- og FT3-nivåer bare andrerangsindikatorer for endeorganeffekt. Den primære determinanten for optimal dosering må alltid være pasientens tegn og symptomer.

Noen pasienter vil kreve doser som produserer høye nivåer av fritt skjoldbruskkjertelhormon, og noen få vil kreve T3-behandling. Bare på T3 er laboratorietester helt ubrukelige siden FT3 må være over rekkevidden til enhver tid, inkludert 24 timer. Superfysiologiske T3-nivåer er nødvendige til enhver tid for å kompensere for fraværet av den mye mer tallrike T4.

En daglig morgendosering med T3 eller NDT fungerer generelt bra, men det er noen pasienter som vil klare seg bedre med å dele opp dosen. Noen personer kan gjøre det bedre med et høyere T4/T3-forhold og andre med et lavere T4/T3-forhold. Ulike T4/T3-forhold kan oppnås ved å bruke levotyroksin og liotyronin, eller ved å legge en av disse til NDT.

Det finnes ingen erstatning for klinisk tyreoidologi. Legen må samarbeide med pasienten for å finne det mest effektive skjoldbruskkjertelerstatningsregimet som eliminerer symptomene på hypotyreose uten å gi noen kliniske bevis på overdosering. Jeg slutter aldri å bli overrasket over hvor konsekvent optimalisering av skjoldbruskkjertelen hjelper pasienter, og over de mange og ulike forbedringene som pasientene rapporterer. Jeg tror at leger vil oppnå mye tilfredsstillelse ved å gjenopprette pasientenes livskvalitet og funksjonalitet ved å diagnostisere og effektivt behandle deres hypotyreose.

Vedlegg: Gjennomgang av T4/T3-studier

Taylor 1970(165): Skjoldbruskekstomerte pasienter ble behandlet med T4/T3 i forhold på 9:1, 4:1 og 3,3:1. Bare forholdet 3,3:1 ga både optimale kliniske effekter og et normalt proteinbundet jod (PBI) nivå - en refleksjon av total T4 pluss total T3. Pasienter følte seg generelt bedre på T4/T3 kombinasjonsbehandling.

Kommentar: Dette er den eneste studien som justerte både dosene og forholdet mellom T4 og T3 til optimal klinisk effekt, ikke til TSH, som ikke var tilgjengelig på det tidspunktet. Den optimale kombinasjonen hadde et mye lavere T4/T3-forhold (3,3:1) enn det som ble produsert av den menneskelige skjoldbruskkjertelen (estimert til 10:1 til 14:1). Med 9:1-forholdet ble ikke klinisk eutyreose oppnådd uten økning av PBI. Dette tyder på at peroral terapi krever et lavere T4/T3-forhold enn skjoldbruskproduksjon for å kompensere for den reduserte produksjonen av T3.

Smith 1970(166): Hver 100mcg T4 ble erstattet med 80mcg T4 pluss 20mcg T3. Gitt T4/T3 oral ekvivalensforhold på 1:3,3 var dette en doseøkning på nesten 50 %. Kombinasjonsbehandling ga forutsigbart negative effekter hos mange pasienter, men halvparten av forsøkspersonene noterte ingen preferanse for noen av behandlingene, og 1 av 5 foretrakk kombinasjonen.

Kommentar: Dette var et tilfelle av overdreven T3-substitusjon hos pasienter som allerede tok ganske høye doser av T4.

Cooke 1982(167): En åpen T3 tilleggsstudie av deprimerte pasienter på T4-terapi hvis TSH-nivåer var lavt-normale. 15 til 50 mcg T3 ble lagt til pasientens T4-dose. Det var objektiv og subjektiv bedring i humøret hos 7 av 9 pasienter.

Kommentar: Å legge til T3 til en pasients TSH-normaliserende T4-dose forbedrer humøret.

Bunevicius 1999(168): Halvparten av forsøkspersonene var på suppressiv behandling for skjoldbruskkjertelkreft med svært lave eller upåviselige TSH-nivåer. Gjennomsnittlig TSH var 0,8 mIU/L. 50 mcg av den vanlige T4-dosen ble erstattet med 12,5 mcg T3, en ekvipotent 4:1-substitusjon som ga et 10:1-forhold. (26)

Gjennomsnittlig TSH sank litt fra 0,8 til 0,5 mIU/L. Det var forbedringer i tretthet og noen kognitive tester. Pasienter foretrakk kombinasjonsbehandling fremfor T4 med 10:1.

Kommentar: Med substitusjon var FT4- og FT3-nivåene mer like de for normale personer. De positive resultatene av denne studien indikerer at T3 kan være spesielt nyttig når en pasient er på TSH-suppressiv T4-terapi og dermed har mindre T4-til-T3-konvertering.

Walsh 2003(169): 50 mcg av pasientens T4-dose ble erstattet med 10 mcg T3 (en 5:1 undersubstitusjon). Med kombinert behandling steg TSH fra 1,5 til 3,1 mIU/L. Bunnnivået for FT3 endret seg ikke og forble relativt lavt ved 3,5 pmol/L (område: 3,0-5,5 pmol/L). Det var ingen bedring i skalaer og noe forverring sett i det generelle helsespørreskjemaet. Flere pasienter foretrakk T4 enn kombinasjonsbehandling. I undergruppen hvis TSH ikke økte med mer enn 0,99 mIU/L, foretrukket kombinasjonsbehandling. Ved kombinasjonsbehandling var SHBG lavere og kolesterol høyere, noe som indikerer redusert skjoldbruskkjerteleffekt.

Kommentar: Substitusjonen 5:1 ga underbehandling som indikert av økningen i TSH, forverring av skalaer og pasientens preferanser. De hvis TSH steg den minst favoriserte kombinasjonsbehandlingen, noe som tyder på at ved et gitt TSH-nivå er T4/T3-terapi mer effektiv.

Sawka 2003(170): Pasienter hadde depressive symptomer. De fikk halvparten av den vanlige dosen av T4 pluss 12,5 mcg T3 to ganger daglig. Dosen av T3 ble justert for å opprettholde nesten like TSH-konsentrasjoner i begge grupper. Ved baseline var T4-gruppen mer underbehandlet som indikert med et gjennomsnitt. TSH på 2,2 mIU/L sammenlignet med 1,75 mIU/L for studiegruppen. Med studiebehandling er det gj.sn. TSH i T4-gruppen gikk ned med 0,5 mIU/L, men steg med 0,1 mIU/L i T4/T3-gruppen. Det var forbedringer i begge gruppene, men større forbedringer i T4/T3-gruppen, spesielt i kognitiv funksjon, rolle-fysisk og sosial funksjonsskala.

Kommentar: T4-gruppen fikk en høyere effektiv dose, og forklarer deres forbedringer i skalaene. Til tross for en liten økning i TSH, hadde T4/T3-gruppen større forbedringer over hele linja. I sin kommentar ignorerte forfatterne forskjellene i TSH-nivåer før og etter studien og de større forbedringene i studiegruppen. Pasientene ble ikke spurt om hvilken behandling de foretrakk. (27)

Clyde 2003(171): Pasientenes vanlige dose av T4 ble redusert med 50mcg og de fikk 7,5mcg T3 to ganger daglig. Dette var en tilnærmet ekvipotent 3,3:1-bytte. T4-dosen ble justert i begge grupper for å holde TSH mellom 0,5 og 3,5 mIU/L. Den resulterende TSH var litt lavere i begge grupper (≈2,0 mIU/L). Begge gruppene forbedret seg i de fleste skalaer uten vesentlige generelle forskjeller mellom dem. Totalt kolesterol og LDL sank i T4/T3-gruppen og økte i T4-gruppen.

Kommentar: En studie av TSH-normaliserende terapi med relativt høy TSH ved erstatning. Alle studiepasienter ble underutskiftet på TSHT4Rx i begynnelsen av studien, som vist ved FT4-nivåer under midtpunktet i området og FT3-nivåer nær bunnen av området, og ved slutten av studien hadde begge gruppene fortsatt dårligere hypotyreoideakvalitet. -levetid enn kontroller (54 vs. 40). I denne studien var det liten forskjell mellom disse to undererstattede gruppene med lignende TSH-nivåer. Pasientene ble ikke spurt om hvilken behandling de foretrakk.

Siegmund 2004(172): 5 % av pasientenes T4-dose ble erstattet av mcg med mcg med T3 (5 til 8mcg T4 ble erstattet med 5 til 8mcg T3). Gj.sn. TSH på 1,72 mIU/L gikk ned til 1,5 mIU/L i T4-gruppen og til 0,5 mIU/L i T4/T3-gruppen. FT4 var 22 pmol/L ved baseline – høy normal (område 10-25 pmol/L). Noen pasienter ble overdosert på kombinasjonsbehandling. Humøret var signifikant svekket hos 1/3 av de som hadde TSH fullstendig undertrykt (<0,02 mIU/L). Fjerning av disse pasientene fra Beck Depression Inventory (BDI)-skalaen viste en forbedring fra 7,8 til 4,07 for kombinasjonsgruppen sammenlignet med 6,9 i T4-kontrollgruppen. Selv inkludert 1/3 av forsøkspersonene som hadde negative reaksjoner, ble BDI og noen andre subjektive og objektive skalaer forbedret på T4/T3-kombinasjonen.

Kommentar: En 1:1 substitusjonsstudie, i hovedsak en T3 tilleggsstudie. Pasientene var allerede på en relativt høy dose av T4 med FT4-nivåer nær den øvre grensen av området. T3-tillegget forårsaket negative symptomer hos 1/3 av forsøkspersonene – skjevvridning av de totale resultatene. Fordi disse pasientene hadde lavere TSH-nivåer, konkluderte forfatterne med at kombinasjonsbehandling kan forårsake subklinisk hypertyreose, selv om deres FT4- og FT3-nivåer var lik resten. De beskyldte svekket velvære på svingninger i T3-nivåer; da det eneste funnet de forsøkte å relatere til T3-svingninger var en større undertrykkelse av TSH. Forfatterne ignorerte det faktum at de negative reaksjonene til en undergruppe av pasienter med denne T3 tilleggsterapien ga hoveddelen av de uønskede resultatene. Lærdommen fra studien er at 28 Individuell toleranse for thyreoideabehandling varierer sterkt. Det er ingen erstatning for klinisk T4 eller T4/T3 dosejustering.

Escobar-Morreale 2005(173): En lav gjennomsnittlig T4-dose på 100mcg ble erstattet med 75mcg T4 + 5mcg T3, en 5:1 undersubstitusjon. I en 8-ukers T3 tilleggsperiode fikk alle pasienter 87,5mcg + 7,5mcg T3, en 1,7:1 oversubstitusjon. TSH-nivåer var 1,95mIU/L på 100mcg T4, 2,65mIU/L på lavdose kombinasjonsterapi, 1,09mIU/L på tilleggskombinasjonsterapi. Pasienter foretrakk T4/T3-kombinasjoner fremfor T4 alene i forholdet 9:1. Den visuelle analoge skalaen for depresjon for alle behandlingsgruppene var høyere enn for kontrollene, og viste bedring bare i tilleggskombinasjonsgruppen.

Kommentar: Nok en TSH-normaliserende studie der de fleste pasientene ble underutskiftet. T4/T3 kombinasjonsbehandling ga objektive forbedringer og ble foretrukket av pasientene.

Appelhoff 2005(174): Pasientene hadde lave normale TSH-nivåer. T4-dosen ble redusert og T3 tilsatt for å gi et samlet T4/T3-forhold på 10:1 eller 5:1. Studiemedisin ble foretrukket fremfor vanlig behandling av 29,2, 41,3 og 52,2 % i henholdsvis T4-, 10:1-ratio- og 5:1-ratiogruppene. Median endepunkt TSH-verdier i de tre gruppene var 0,64, 0,35 og 0,07 mIU/L. Objektiv testing viste ingen forskjeller bortsett fra en gjennomsnittlig kroppsvektsendring på henholdsvis +0,1, -0,5 og -1,7 kg. De som foretrakk tilsetning av T3 hadde undertrykte TSH-nivåer (0,35 og 0,07 mIU/L) og mistet mer vekt.

Kommentar: Disse pasientene hadde allerede en relativt høy dose T4 sammenlignet med de fleste (gjennomsnittlig TSH 0,64mIU/L). Likevel ga ekvipotent substitusjon (1mcg T3 for 3,3mcg T4) subjektiv forbedring, og superpotent substitusjon (3mcg T3 for 5mcg T4) gir større rapportert forbedring og vekttap. Legg også merke til at ingen skadelige effekter ble notert med undertrykkelse av TSH til 0,07 mIU/L.

Rodriguez 2005(175): 10mcg T3 ble erstattet med 50mcg T4; en utilstrekkelig 1:5 substitusjon og en effektiv dosereduksjon. Gj.sn. baseline TSH var 1,9 mIU/L. Noen symptomskår ble verre ettersom TSH økte til 2,7 mIU/L i substitusjonsgruppen. Likevel foretrakk 12 substitusjonsbehandlingen sammenlignet med 7 for standardbehandlingen. (29)

Kommentar: En 5:1 T4/T3-substitusjon økte både TSH-verdier og symptomskåre. Til tross for dette foretrakk flere pasienter T4/T3-kombinasjonen enn bare T4. Dette indikerer at T3 har fordeler som ikke gjenspeiles i TSH-nivået.

Slawik 2007(176): TSH ble ikke fulgt da pasientene hadde sentral hypotyreose. Pasientene var på lavdose T4-behandling (1,1 mcg/kg/d). De ble randomisert og krysset over for å motta 1,6 mcg/kg/d av T4 eller 1,44 mcg/kg/d pluss 0,16 mcg/kg/d av T3. Gitt en T4/T3-styrke på 3,3/1, ga T4/T3-kombinasjonen en høyere T4-ekvivalent dose. Både den høyere BW-tilpassede T4-dosen og kombinasjonsbehandlingen reduserte hypothyreoideasymptomer, men kombinasjonsbehandlingen ga større reduksjoner i muskel-CK og ankelreflekstid. Det var ingen økning i noen negative symptomer (dvs. tyreotoksisitet) på T4/T3-kombinasjonen.

Kommentar: En høyere, mer passende T4-dose ga høye normale eller høye FT4-nivåer og eliminerte de fleste hypothyroidsymptomer og tegn. Tilsetning av T3 med en litt lavere mengde T4 ga flere forbedringer uten tegn eller symptomer på overdosering. Interessant nok gikk ikke T4-nivåene ned med reduksjonen i T4-dose i T4/T3-gruppen, noe som indikerer en reduksjon i T4-til-T3-konvertering når tilstrekkelig T3 er tilført.

Nygaard 2009(177): TSH-normaliseringsstudie utført på Hashimotos pasienter på T4-behandling med lave normale TSH-nivåer (≈0,1mIU/L). 20mcg T3 ble erstattet med 50mcg T4, en 1:2,5 oversubstitusjon), deretter ble T4-dosen justert for å holde TSH lav-normal. Den resulterende TSH i T4/T3-gruppen var litt lavere enn T4-gruppen. (0,7 vs. 0,9 mIU/L). Signifikante forbedringer ble sett i T4/T3-gruppen i 7 av 11 mål på livskvalitet, angst og depresjon. Det var et gjennomsnittlig vekttap på 3,3 kg ved kombinasjonsbehandling, og pasientene foretrakk kombinasjonsbehandling med et forhold på 3,3:1.

Kommentar: Mer fordel sett enn i de fleste T4/T3-studier fordi T3-dosen (20mcg) var høyere og behandlings-TSH var nær bunnen av området. Det var ingen forskjell i bivirkninger mellom behandlingsarmene. T4/T3-forholdet var ≈4:1, likt det for naturlig tørket skjoldbruskkjertel (NDT). Dette er mer bevis på at ved samme lavnormale TSH er 4:1 T4/T3-kombinasjonsterapi overlegen T4-terapi.

Hoang 2013(178): En TSH-normaliserende studie der pasienter på T4 ble randomisert til å motta NDT (Armour Thyroid) og deretter krysset over. TSH-nivåene var litt høyere enn i Nygaard-studien. Den gjennomsnittlige NDT-dosen tilsvarte bare 50mcg T4 og 12mcg T3; langt lavere enn i Nygaard. Hos T4-behandlede pasienter var RT3-nivået på toppen av området, med NDT ble det redusert til middels. Pasientene på NDT gikk ned 3 kg i gjennomsnitt, og 49 % av pasientene foretrakk NDT mot 19 % for T4. Det var ikke-signifikante trender mot forbedret livskvalitet og bedre nevropsykologiske testresultater, spesielt blant de som foretrakk NDT. Det var ingen bivirkninger notert med noen av behandlingene.

Kommentar: Dette er den eneste randomiserte TSH-normaliserende studien av NDT vs. levotyroksin. Forskjellene favoriserte NDT. Det var ingen bivirkninger med noen av behandlingene.

Det ekvivalente styrkeforholdet mellom T4 og NDT for å produsere et lignende TSH-nivå var 1,5 mcg T4 ≈ 1 mg NDT.

Referanser:

1. Greenspan FS, Rapoport B. Tests of thyroid function. In: Greenspan FS, ed. Basic and clinical endocrinology, 3rd ed. London: Appleton & Lange, Prentice Hall International; 211 (1991)

2. Wrutniak-Cabello C, Casas F, Cabello G. Thyroid hormone action in mitochondria. J Mol Endocrinol. 2001 Feb;26(1):67-77.

3. Lebon V, Dufour S, Petersen KF, Ren J, Jucker BM, Slezak LA, Cline GW, Rothman DL, Shulman GI. Effect of triiodothyronine on mitochondrial energy coupling in human skeletal muscle. J Clin Invest. 2001 Sep;108(5):733-7.

4. Schindel B. [Unusual presenting symptoms of hypothyroidism] Harefuah. 1991 Jul;121(1-2):13-5.

5. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Co-sponsored by American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012, 11:1-207. https://www.aace.com/files/final-file-hypo-guidelines.pdf

6. Ref 2. Recommendation 10.

7. Ref. 2,.p.31.

8. Ref 2. Recommendation 29.

9. Demers LM., Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Feb;58(2):138-40.

10. Vanderpump MJ., Ahlquist JO., Franklyn, JA., Clayton, RN., on behalf of a working group of the Research Unit of the Royal College of Physicians of London, the Endocrinology and Diabetes Committee of the Royal College of Physicians of London, and the Society for Endocrinology. Consensus statement for good practice and audit measures in the management of hypothyroidism and hyperthyroidism. BMJ 1996;313:539-44

11. Toft, A., Beckett, G. Thyroid function tests and hypothyroidism. BMJ 2003;326;295-296

12. http://www.uptodate.com/home

13. Larsen, PR, Davies TF, Hypothyroidism and Thyroiditis, Williams Textbood of Endocrinology, 10th edition, Saunders, Philadelphia, 2003.

14. De Groot Leslie J. Non-Thyrodial illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies. Crit Care Clin 2006;22:57-86.

15. Winter WE, Signorino MR. Review: molecular thyroidology. Ann Clin Lab Sci. 2001 Jul;31(3):221-44.

16. Yamada M, Mori M. Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Dec;4(12):683-94.

17. Beck-Peccoz P, Amr S, Menezes-Ferreira MM, Faglia G, Weintraub BD. Decreased receptor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothyroidism. Effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone. N Engl J Med. 1985 Apr 25;312(17):1085-90.

18. Carlé A, Laurberg P, Pedersen IB, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB, Jorgensen T, Knudsen N. Age Modifies the Pituitary TSH Response to Thyroid Failure. Thyroid. 2007 Feb;17(2):139-44.

19. Saravanan P, Dayan CM 2004 Understanding thyroid hormone action and the effects of thyroid hormone replacement–just the beginning and not the end. Hot Thyroidology (www.hotthyroidology.com), October, No.1.

20. Larsen PR 1982 Thyroid-pituitary interaction: feedback regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormones. N Engl J Med 306:23-32.

21. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002 Feb;23(1):38-89.

22. Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev. 1993 Apr;14(2):184-93.

23. Alkemade A, Vuijst CL, Unmehopa UA, Bakker O, Vennström B, Wiersinga WM, Swaab DF, Fliers E. Thyroid hormone receptor expression in the human hypothalamus and anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb;90(2):904-12.

24. Hennemann G, Docter R, Friesema EC, de Jong M, Krenning EP, Visser TJ. Plasma membrane transport of thyroid hormones and its role in thyroid hormone metabolism and bioavailability. Endocr Rev. 2001 Aug;22(4):451-76.

25. Everts ME, de Jong M, Lim CF, Docter R, Krenning EP, Visser TJ, Hennemann G. Different regulation of thyroid hormone transport in liver and pituitary: its possible role in the maintenance of low T3 production during nonthyroidal illness and fasting in man. Thyroid. 1996 Aug;6(4):359-68.

26. Dietrich JW, Brisseau K, Boehm BO. [Absorption, transport and bio-availability of iodothyronines] Dtsch Med Wochenschr. 2008 Aug;133(31-32):1644-8.

27. Peeters RP, van Toor H, Klootwijk W, de Rijke YB, Kuiper GG, Uitterlinden AG, Visser TJ. Polymorphisms in thyroid hormone pathway genes are associated with plasma TSH and iodothyronine levels in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2880-8.

28. van der Deure WM, Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM, Wekking EM, Huyser J, Schene AH, Tijssen JG, Hoogendijk WJ, Visser TJ, Fliers E. Polymorphisms in the brain-specific thyroid hormone transporter OATP1C1 are associated with fatigue and depression in hypothyroid patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2008 Nov;69(5):804-11.

29. Tjorve E, Tjorve KM, Olsen JO, Senum R, Oftebro H. On commonness and rarity of thyroid hormone resistance: A discussion based on mechanisms of reduced sensitivity in peripheral tissues.Med Hypotheses. 2007 Mar 23; [Epub ahead of print]

30. Prieto-Tenreiro A, Diaz-Guardiola P. Isolated idiopathic central hypothyroidism in an adult, possibly caused by thyrotropin releasing hormone (TRH) deficiency. Hormones (Athens). 2010 Apr-Jun;9(2):176-80.

31. Gharib H, Abboud CF. Primary idiopathic hypothalamic hypothyroidism. Report of four cases. Am J Med. 1987 Jul;83(1):171-4.

32. Preiss D, Todd L, Panarelli M. Diagnosing unsuspected hypopituitarism in adults from suggestive thyroid function test results. Ann Clin Biochem. 2008 Jan;45(Pt 1):70-5.

33. Sell MA, Schott M, Tharandt L, Cissewski K, Scherbaum WA, Willenberg HS. Functional central hypothyroidism in the elderly. Aging Clin Exp Res. 2008 Jun;20(3):207-10.

34. Lewis GF; Alessi CA; Imperial JG; Refetoff S Low serum free thyroxine index in ambulating elderly is due to a resetting of the threshold of thyrotropin feedback suppression. J Clin Endocrinol Metab 1991 Oct;73(4):843-9. 32

35. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients. Eur J Endocrinol. 2004 Jan;150(1):1-8.

36. Faglia G, Bitensky L, Pinchera A, Ferrari C, Paracchi A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B, Spada A. Thyrotropin secretion in patients with central hypothyroidism: evidence for reduced biological activity of immunoreactive thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab. 1979 Jun;48(6):989-98.

37. Mallipedhi A, Vali H, Okosieme O. Myxedema coma in a patient with subclinical hypothyroidism.Thyroid. 2011 Jan;21(1):87-9.

38. Strathmann, F. Reference Intervals and Patient Safety, The Ins and Outs of Establishing Reference Intervals, Clinical Lab News. 2011 Jan; 37(1), 14-15. http://www.aacc.org/publications/cln/2011/january/Pages/Reference%20Intervals%20and%20Patient%20Safety.aspx#

39. Personal communications with chief scientists at major and local laboratories

40. Personal communication with laboratory director of Walter Reed Army Medical Center, 2009.

41. Kratzsch J, Fiedler GM, Leichtle A, Brügel M, Buchbinder S, Otto L, Sabri O, Matthes G, Thiery J. New reference intervals for thyrotropin and thyroid hormones based on National Academy of Clinical Biochemistry criteria and regular ultrasonography of the thyroid. Clin Chem. 2005 Aug;51(8):1480-6 (FT4 range: 0.99-1.6ng/dl).

42. Takeda K, Mishiba M, Sugiura H, Nakajima A, Kohama M, Hiramatsu S. Evaluated reference intervals for serum free thyroxine and thyrotropin using the conventional outliner rejection test without regard to presence of thyroid antibodies and prevalence of thyroid dysfunction in Japanese subjects. Endocr J. 2009;56(9):1059-66 (FT4 range 1.03-1.66ng/dl).

43. González-Sagrado M, Martín-Gil FJ. Population-specific reference values for thyroid hormones on the Abbott ARCHITECT i2000 analyzer. Clin Chem Lab Med. 2004 May;42(5):540-2 (FT4 range: 0.84-1.42ng/dl, each lower by about 0.2ng/dl with this kit).

44. Nagayama I, Yamamoto K, Saito K, Kuzuya T, Saito T. Subject-based reference values in thyroid function tests. Endocr J. 1993 Oct;40(5):557-62.

45. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Mar;87(3):1068-72.

46. Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM 2002 Psychological well-being in patients on ‘adequate’ doses of l-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf) 57:577-85.

47. Samuels MH, Schuff KG, Carlson NE, Carello P, Janowsky JS 2007 Health status, psychological symptoms, mood, and cognition in L-thyroxine-treated hypothyroid subjects. Thyroid 17:249-58.

48. Wekking EM, Appelhof BC, Fliers E, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, Wiersinga WM. Cognitive functioning and well-being in euthyroid patients on thyroxine replacement therapy for primary hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2005 Dec;153(6):747-53.

49. Kramer CK, von Mühlen D, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E. Treated hypothyroidism, cognitive function, and depressed mood in old age: the Rancho Bernardo Study. Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):917-21

50. Clausen P, Mersebach H, Nielsen B, Feldt-Rasmussen B, Feldt-Rasmussen U. Hypothyroidism is associated with signs of endothelial dysfunction despite 1-year replacement therapy with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Jun;70(6):932-7.

51. Flynn RW, Macdonald TM, Jung RT, Morris AD, Leese GP 1997 Mortality and vascular outcomes in patients treated for thyroid dysfunction. J Clin Endocrinol Metab 91:2159-64.

52. Zulewski H, Müller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Mar;82(3):771-6. 33

53. Langdahl BL, Loft AG, Eriksen EF, Mosekilde L, Charles P 1996 Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy. Eur J Endocrinol 134:702-9.

54. Tigas S, Idiculla J, Beckett G, Toft A 2000 Is excessive weight gain after ablative treatment of hyperthyroidism due to inadequate thyroid hormone therapy? Thyroid 10:1107-11.

55. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Gomez-Bueno M, Galan JM, Barrios V, Sancho J. Thyroid hormone replacement therapy in primary hypothyroidism: a randomized trial comparing L-thyroxine plus liothyronine with L-thyroxine alone. Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):412-24.

56. Panicker V, Evans J, Bjøro T, Asvold BO, Dayan CM, Bjerkeset O. A paradoxical difference in relationship between anxiety, depression and thyroid function in subjects on and not on T4: findings from the HUNT study. Clin Endocrinol (Oxf). 2009 Oct;71(4):574-80.

57. Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, Nyrnes A, Sundsfjord J, Jenssen TG 2006 Neuropsychological function and symptoms in subjects with subclinical hypothyroidism and the effect of thyroxine treatment. J Clin Endocrinol Metab 91:145-53.

58. Walsh JP, Ward LC, Burke V, Bhagat CI, Shiels L, Henley D, Gillett MJ, Gilbert R, Tanner M, Stuckey BG 2006 Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, well-being, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 91:2624-30.

59. Fraser WD, Biggart EM, O’Reilly DS, Gray HW, McKillop JH, Thomson JA. Are biochemical tests of thyroid function of any value in monitoring patients receiving thyroxine replacement? Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Sep 27;293(6550):808-10.

60. Zulewski H, Müller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ 1997 Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab 82:771-6 (See graph p.775).

61. Fish LH, Schwartz HL, Cavanaugh J, Steffes MW, Bantle JP, Oppenheimer JH. Replacement dose, metabolism, and bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med. 1987 Mar 26;316(13):764-70.

62. Woeber KA 2002 Levothyroxine therapy and serum free thyroxine and free triiodothyronine concentrations. J Endocrinol Invest 25:106-9.

63. Mortoglou A, Candiloros H The serum triiodothyronine to thyroxine (T3/T4) ratio in various thyroid disorders and after Levothyroxine replacement therapy. Hormones 2004, 3:120-6.

64. Ito M, Miyauchi A, Morita S, Kudo T, Nishihara E, Kihara M, Takamura Y, Ito Y, Kobayashi K, Miya A, Kubota S, Amino N. TSH-suppressive doses of levothyroxine are required to achieve preoperative native serum triiodothyronine levels in patients who have undergone total thyroidectomy. Eur J Endocrinol. 2012 Sep;167(3):373-8.

65. Hoermann R, Midgley JE, Larisch R, Dietrich JW. Is pituitary TSH an adequate measure of thyroid hormone-controlled homoeostasis during thyroxine treatment? Eur J Endocrinol. 2013 Jan 17;168(2):271-80.

66. Langdahl BL, Loft AG, Eriksen EF, Mosekilde L, Charles P 1996 Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy. Eur J Endocrinol 134:702-9.

67. Zulewski H, Müller B, Exer P, Miserez AR, Staub JJ. Estimation of tissue hypothyroidism by a new clinical score: evaluation of patients with various grades of hypothyroidism and controls. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Mar;82(3):771-6.

68. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One. 2011;6(8):e22552.

69. Jonklaas J, Davidson B, Bhagat S, Soldin SJ. Triiodothyronine levels in athyreotic individuals during levothyroxine therapy.JAMA. 2008 Feb 20;299(7):769-77. 34

70. Meier C, Staub JJ, Roth CB, Guglielmetti M, Kunz M, Miserez AR, Drewe J, Huber P, Herzog R, Muller B 2001 TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 86:4860-6. (Table 2)

71. Shapiro LE, Sievert R, Ong L, Ocampo EL, Chance RA, Lee M, Nanna M, Ferrick K, Surks MI 1997 Minimal cardiac effects in asymptomatic athyreotic patients chronically treated with thyrotropin-suppressive doses of L-thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 82:2592-5. (Table 2)

72. Baisier WV, Hertoghe J, Eeckhaut W 2000 Thyroid Insufficiency. Is TSH Measurement the Only Diagnostic Tool? J Nutr Environ Med 10:105-113

73. Carr D, McLeod DT, Parry G, Thornes HM 1988 Fine adjustment of thyroxine replacement dosage: comparison of the thyrotrophin releasing hormone test using a sensitive thyrotrophin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical assessment. Clin Endocrinol (Oxf) 28:325-33.

74. Salmon D, Rendell M, Williams J, Smith C, Ross DA, Waud JM, Howard JE 1982 Chemical hyperthyroidism: serum triiodothyronine levels in clinically euthyroid individuals treated with levothyroxine. Arch Intern Med 142:571-3.

75. Liewendahl K, Helenius T, Lamberg BA, Mahonen H, Wagar G 1987 Free thyroxine, free triiodothyronine, and thyrotropin concentrations in hypothyroid and thyroid carcinoma patients receiving thyroxine therapy. Acta Endocrinol (Copenh) 116:418-24.

76. Wennlund A 1986 Variation in serum levels of T3, T4, FT4 and TSH during thyroxine replacement therapy. Acta Endocrinol (Copenh) 113:47-9.

77. Maeda M, Kuzuya N, Masuyama Y, Imai Y, Ikeda H 1976 Changes in serum triiodothyronine, thyroxine, and thyrotropin during treatment with thyroxine in severe primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 43:10-7.

78. Kabadi UM 1993 Role of thyrotropin in triiodothyronine generation in hypothyroidism. Thyroidology 5:41-7.

79. Bianchi R, Mariani G, Molea N, Vitek F, Cazzuola F, Carpi A, Mazzuca N, Toni MG 1983 Peripheral metabolism of thyroid hormones in man. I. Direct measurement of the conversion rate of thyroxine to 3,5,3′-triiodothyronine (T3) and determination of the peripheral and thyroidal production of T3. J Clin Endocrinol Metab 56:1152-63.

80. Kabadi UM 2006 Role of thyrotropin in metabolism of thyroid hormones in nonthyroidal tissues. Metabolism 55:748-50.

81. Maia AL, Kim BW, Huang SA, Harney JW, Larsen PR. Type 2 iodothyronine deiodinase is the major source of plasma T3 in euthyroid humans. J Clin Invest. 2005 Sep;115(9):2524-33.

82. Larsen PR, Davies TF, Schlumberger MJ, Hay ID 2003 Thryoid Physiology and Diagnostic Evaluation of Patients with Thyroid Disorders. In: Williams Textbook of Endocrinology, Tenth Edition, Elsevier, Philadelphia, p. 341-3.

83. Liewendahl K, Helenius T, Lamberg BA, Mahonen H, Wagar G. Free thyroxine, free triiodothyronine, and thyrotropin concentrations in hypothyroid and thyroid carcinoma patients receiving thyroxine therapy. Acta Endocrinol (Copenh). 1987 Nov;116(3):418-24.

84. Chopra IJ. Endocrinology. A study of extrathyroidal conversion of thyroxine (T4) to 3,3′,5-triiodothyronine (T3) in vitro. 1977 Aug;101(2):453-63.

85. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK. Desiccated Thyroid Extract Compared With Levothyroxine in the Treatment of Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar 28. [Epub ahead of print]

86. Ain KB, Pucino F, Shiver TM, Banks SM 1993 Thyroid hormone levels affected by time of blood sampling in thyroxine-treated patients. Thyroid 3:81-5.

87. Wennlund A 1986 Variation in serum levels of T3, T4, FT4 and TSH during thyroxine replacement therapy. Acta Endocrinol (Copenh) 113:47-9. 35

88. Carpi A, Toni MG, De Gaudio C. Effect of a single oral dose of L-thyroxine (150 micrograms) on serum thyroid hormone and TSH concentrations in clinically euthyroid goitrous patients. Thyroidology. 1992 Aug;4(2):69-73.

89. Saberi M, Utiger RD 1974 Serum thyroid hormone and thyrotropin concentrations during thyroxine and triiodothyronine therapy. J Clin Endocrinol Metab 39:923-7.

90. Larsen PR, Frumess RD 1977 Comparison of the biological effects of thyroxine and triiodothyronine in the rat. Endocrinology 100:980-8.

91. Escobar-Morreale HF, del Ray FE, Obregon MJ, de Escobar GM 1996 Only the combined treatment with thyroxine and triiodothyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat. Endocrinology 137:2490-502.

92. Crockford S 2006 Rhythms of Life: Thyroid Hormone & the Origin of Species. Trafford, Victoria, BC, Canada, p. 70.

93. Koulouri O, Auldin MA, Agarwal R, Kieffer V, Robertson C, Falconer Smith J, Levy MJ, Howlett TA. Diagnosis and treatment of hypothyroidism in TSH deficiency compared to primary thyroid disease: pituitary patients are at risk of under-replacement with levothyroxine. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Jun;74(6):744-9

94. Alexopoulou O, Beguin C, De Nayer P, Maiter D. Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients. Eur J Endocrinol. 2004 Jan;150(1):1-8.

95. Fernandes JK, Klein MJ, Ater JL, Kuttesch JF, Vassilopoulou-Sellin R 2002 Triiodothyronine supplementation for hypothalamic obesity. Metabolism 51:1381-3

96. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, Schories M, Zwermann O, Borm K, Peper M, Lubrich B, Hug MJ, Nauck M, Olschewski M, Beuschlein F, Reincke M. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov;92(11):4115-22.

97. Ferretti E, Persani L, Jaffrain-Rea ML, Giambona S, Tamburrano G, Beck-Peccoz P. Evaluation of the adequacy of levothyroxine replacement therapy in patients with central hypothyroidism.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Mar;84(3):924-9.

98. Flynn RW, Bonellie SR, Jung RT, MacDonald TM, Morris AD, Leese GP. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):186-93.

99. Leese GP, Jung RT, Guthrie C, Waugh N, Browning MC. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSH to those with a suppressed TSH. Clin Endocrinol (Oxf). 1992 Dec;37(6):500-3.

100. Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, Cosco C, Nocera M, Sacca L, Filetti S, Lombardi G, Perticone F 2000 Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab 85:4701-5.

101. Nozaki H, Funahashi H, Sato Y, Imai T, Oike E, Kato M, Takagi H. [Study of hormone replacement therapy following total thyroidectomy in thyroid cancer–with special reference to the analysis of thyroid hormone peripheral effects, using indirect calorimetry] Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1991 Dec;92(12):1700-7.

102. Jennings PE, O’Malley BP, Griffin KE, Northover B, Rosenthal FD 1984 Relevance of increased serum thyroxine concentrations associated with normal serum triiodothyronine values in hypothyroid patients receiving thyroxine: a case for “tissue thyrotoxicosis”. Br Med J (Clin Res Ed) 289:1645-7.

103. Mercuro G, Panzuto MG, Bina A, Leo M, Cabula R, Petrini L, Pigliaru F, Mariotti S 2000 Cardiac function, physical exercise capacity, and quality of life during long-term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine: effect of individual dose tailoring. J Clin Endocrinol Metab 85:159-64. 36

104. Shapiro LE, Sievert R, Ong L, Ocampo EL, Chance RA, Lee M, Nanna M, Ferrick K, Surks MI 1997 Minimal cardiac effects in asymptomatic athyreotic patients chronically treated with thyrotropin-suppressive doses of L-thyroxine. J Clin Endocrinol Metab 82:2592-5.

105. Chen YC; Chen SA; Chen YJ; Chang MS; Chan P; Lin CI Effects of thyroid hormone on the arrhythmogenic activity of pulmonary vein cardiomyocytes. J Am Coll Cardiol 2002 Jan 16;39(2):366-72.

106. Gammage MD, Parle JV, Holder RL, Roberts LM, Hobbs FD, Wilson S, Sheppard MC, Franklyn JA. Association between serum free thyroxine concentration and atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2007 May 14;167(9):928-34.

107. Woeber KA. Thyrotoxicosis and the heart. N Engl J Med. 1992 Jul 9;327(2):94-8.

108. Coindre JM, David JP, Rivière L, Goussot JF, Roger P, de Mascarel A, Meunier PJ 1986 Bone loss in hypothyroidism with hormone replacement. A histomorphometric study. Arch Intern Med 146:48-53.

109. Speroff L, Fritz M 2005 Clinical Gynecologic Endocrinology and Fertility, 7th Ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, p.653.

110. Heemstra KA, Hamdy NA, Romijn JA, Smit JW 2006 The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 16:583-91.

111. Ongphiphadhanakul B, Puavilai G, Rajatanavin R 1996 Effect of TSH-suppressive doses of levothyroxine on bone mineral density in Thai women. J Med Assoc Thai 79:563-7.

112. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ 1995 Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly men. Arch Intern Med 155:2005-7.

113. Poomthavorn P, Mahachoklertwattana P, Ongphiphadhanakul B, Preeyasombat C, Rajatanavin R 2005 Exogenous subclinical hyperthyroidism during adolescence: effect on peak bone mass. J Pediatr Endocrinol Metab 18:463-9.

114. Riis AL, Jorgensen JO, Gjedde S, Norrelund H, Jurik AG, Nair KS, Ivarsen P, Weeke J, Moller N 2005 Whole body and forearm substrate metabolism in hyperthyroidism: evidence of increased basal muscle protein breakdown. Am J Physiol Endocrinol Metab 288:E1067-73.

115. Gursoy A, Ozduman Cin M, Kamel N, Gullu S. Which thyroid-stimulating hormone level should be sought in hypothyroid patients under L-thyroxine replacement therapy? Int J Clin Pract. 2006 Jun;60(6):655-9.

116. Franklyn JA, Daykin J, Betteridge J, Hughes EA, Holder R, Jones SR, Sheppard MC 1993 Thyroxine replacement therapy and circulating lipid concentrations. Clin Endocrinol (Oxf) 38:453-9.

117. Chadarevian R, Bruckert E, Ankri A, Beucler I, Giral P, Turpin G. Relationship between thyroid hormones and plasma D-dimer levels. Thromb Haemost. 1998 Jan;79(1):99-103.

118. Auer J, Berent R, Weber T, Lassnig E, Eber B. Thyroid function is associated with presence and severity of coronary atherosclerosis. Clin Cardiol. 2003 Dec;26(12):569-73.

119. Perk M, O’Neill BJ. The effect of thyroid hormone therapy on angiographic coronary artery disease progression. Can J Cardiol. 1997 Mar;13(3):273-6.

120. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bulow I, Perrild H, Ovesen L, Jorgensen T. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Jul;90(7):4019-24.

121. Roos A, Bakker SJ, Links TP, Gans RO, Wolffenbuttel BH. Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Feb;92(2):491-6. Epub 2006 Nov 7.

122. Ortega E, Pannacciulli N, Bogardus C, Krakoff J. Plasma concentrations of free triiodothyronine predict weight change in euthyroid persons. Am J Clin Nutr. 2007 Feb;85(2):440-5. 37

123. Prinz PN; Scanlan JM; Vitaliano PP; Moe KE; Borson S; Toivola B; Merriam GR; Larsen LH; Reed HL Thyroid hormones: positive relationships with cognition in healthy, euthyroid older men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999 Mar;54(3):M111-6.

124. Volpato S; Guralnik JM; Fried LP; Remaley AT; Cappola AR; Launer LJ. Serum thyroxine level and cognitive decline in euthyroid older women. Neurology 2002 Apr 9;58(7):1055-61.

125. Hatterer JA, Kocsis JH, Stokes PE. Thyroid function in patients maintained on lithium. Psychiatry Res. 1988 Dec;26(3):249-57.

126. Cole DP, Thase ME, Mallinger AG, Soares JC, Luther JF, Kupfer DJ, Frank E. Slower treatment response in bipolar depression predicted by lower pretreatment thyroid function. Am J Psychiatry. 2002 Jan;159(1):116-21.

127. Kraus RP, Phoenix E, Edmonds MW, Nicholson IR, Chandarana PC, Tokmakejian S. Exaggerated TSH responses to TRH in depressed patients with “normal” baseline TSH. J Clin Psychiatry. 1997 Jun;58(6):266-70.

128. Gitlin M, Altshuler LL, Frye MA, Suri R, Huynh EL, Fairbanks L, Bauer M, Korenman S. Peripheral thyroid hormones and response to selective serotonin reuptake inhibitors. J Psychiatry Neurosci. 2004 Sep;29(5):383-6.

129. Abraham G, Milev R, Stuart Lawson J. T3 augmentation of SSRI resistant depression. J Affect Disord. 2006 Feb 14; [Epub ahead of print]

130. Cooper-Kazaz R, Apter JT, Cohen R, Karagichev L, Muhammed-Moussa S, Grupper D, Drori T, Newman ME, Sackeim HA, Glaser B, Lerer B. Combined treatment with sertraline and liothyronine in major depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry. 2007 Jun;64(6):679-88.

131. Schwarcz G, Halaris A, Baxter L, Escobar J, Thompson M, Young M. Normal thyroid function in desipramine nonresponders converted to responders by the addition of L-triiodothyronine. Am J Psychiatry. 1984 Dec;141(12):1614-6.

132. Abraham G, Milev R, Stuart Lawson J. T3 augmentation of SSRI resistant depression. J Affect Disord. 2006 Feb 14; [Epub ahead of print]

133. Posternak M, Novak S, Stern R, Hennessey J, Joffe R, Prange A, Zimmerman M. A pilot effectiveness study: placebo-controlled trial of adjunctive L-triiodothyronine (T3) used to accelerate and potentiate the antidepressant response. Int J Neuropsychopharmacol. 2007 Mar 13:1-11

134. Kirkegaard C, Faber J. The role of thyroid hormones in depression. Eur J Endocrinol. 1998 Jan;138(1):1-9.

135. Kelly T, Lieberman DZ. The use of triiodothyronine as an augmentation agent in treatment-resistant bipolar II and bipolar disorder NOS. J Affect Disord. 2009 Aug;116(3):222-6.

136. Nakamura T, Nomura J. [Adjunctive thyroid hormone therapy and comparison between responders and non-responders] Nippon Rinsho. 1994 May;52(5):1291-6.

137. Saravanan P; Visser TJ; Dayan CM. Psychological well-being correlates with free thyroxine but not free 3,5,3′-triiodothyronine levels in patients on thyroid hormone replacement. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;91(9):3389-93.

138. Reuters VS, Buescu A, Reis FA, Almeida CP, Teixeira PF, Costa AJ, Wagman MB, Ferreira MM, de Castro CL, Vaisman M. [Clinical and muscular evaluation in patients with subclinical hypothyroidism] Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006 Jun;50(3):523-31.

139. Skinner GRB, Holmes D, Ahmad A, Davies JA, Benitez J, Clinical Response to Thyroxine Sodium in Clinically Hypothyroid but Biochemically Euthyroid Patients J Nutr Environ Med 2000 Jun;10 (2):115-124

140. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, Davidson KM, Kelly CJ, McMahon AD, McLaren EH. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function testswithin the RR: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2001 Oct 20;323(7318):891-5.

141. Rockel M, Teuber J, Schmidt R, Kaumeier S, Hafner H, Usadel KH. [Correlation of “latent hyperthyroidism” with psychological and somatic changes] Klin Wochenschr. 1987 Mar 16;65(6):264-73.

142. Poeggeler B, Knuever J, Gáspár E, Bíró T, Klinger M, Bodó E, Wiesner RJ, Wenzel BE, Paus R. Thyrotropin powers human mitochondria. FASEB J. 2010 May;24(5):1525-31.

143. Knuever J, Poeggeler B, Gáspár E, Klinger M, Hellwig-Burgel T, Hardenbicker C, Tóth BI, Bíró T, Paus R. Thyrotropin-releasing hormone controls mitochondrial biology in human epidermis. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Mar;97(3):978-86.

144. Escobar-Morreale HF, Obregon MJ, Calvo R, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G 1993 Continuous infusion of different doses of T4 or T3 in thyroidectomized rats: circulating and tissue levels of T4 and T3. 67th Annual Meeting of the American Thyroid Association, Tampa FL, p. T49 (Abstract)

145. Escobar-Morreale HF, Obregon MJ, Escobar del Rey F, Morreale de Escobar G 1995 Replacement therapy for hypothyroidism with thyroxine alone does not ensure euthyroidism in all tissues, as studied in thyroidectomized rats. J Clin Invest 96:2828-38.

146. Escobar-Morreale HF, del Ray FE, Obregon MJ, de Escobar GM 1996 Only the combined treatment with thyroxine and triiodothyronine ensures euthyroidism in all tissues of the thyroidectomized rat. Endocrinology 137:2490-502.147.Pilo A, Iervasi G, Vitek F, Ferdeghini M, Cazzuola F, Bianchi R. Thyroidal and peripheral production of 3,5,3′-triiodothyronine in humans by multicompartmental analysis. Am J Physiol. 1990 Apr;258(4 Pt 1):E715-26.

147. Sawin CT, Hershman JM, Chopra IJ. The comparative effect of T4 and T3 on the TSH response to TRH in young adult men. J Clin Endocrinol Metab. 1977 Feb;44(2):273-8.

148. Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, Evans J, Hattersley AT, Frayling TM, Dayan CM. Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1623-9.

149. Lowe JC, Cullum ME, Graf LH Jr, Yellin J. Mutations in the c-erbA beta 1 gene: do they underlie euthyroid fibromyalgia? Med Hypotheses. 1997 Feb;48(2):125-35.

150. Lowe JC, Yellin J, Honeyman-Lowe G. Female fibromyalgia patients: lower resting metabolic rates than matched healthy controls. Med Sci Monit. 2006 Jul;12(7):CR282-9.

151. Neeck G, Riedel W. Thyroid function in patients with fibromyalgia syndrome. J Rheumatol. 1992 Jul;19(7):1120-2.

152. Eftekhari MH, Simondon KB, Jalali M, Keshavarz SA, Elguero E, Eshraghian MR, Saadat N Effects of administration of iron, iodine and simultaneous iron-plus-iodine on the thyroid hormone profile in iron-deficient adolescent Iranian girls. Eur J Clin Nutr. 2006 Apr;60(4):545-52

153. 154. Vaucher P, Druais PL, Waldvogel S, Favrat Effect of iron supplementation on fatigue in nonanemic menstruating women with low ferritin: a randomized controlled trial. BCMAJ. 2012 Aug 7;184(11):1247-54.

154. 155. Verdon F, Burnand B, Stubi CL, Bonard C, Graff M, Michaud A, Bischoff T, de Vevey M, Studer JP, Herzig L, Chapuis C, Tissot J, Pécoud A, Favrat B. Iron supplementation for unexplained fatigue in non-anaemic women: double blind randomised placebo controlled trial. BMJ. 2003 May 24;326(7399):1124.

155. Bruner AB, Joffe A, Duggan AK, Casella JF, Brandt J. Randomised study of cognitive effects of iron supplementation in non-anaemic iron-deficient adolescent girls. Lancet. 1996 Oct 12;348(9033):992-6. 39

156. Ferrari C, Paracchi A, Parisio E, Codecasa F, Mucci M, Boghen M, Gerevini G, Rampini P. Serum free thyroid hormones in different degrees of hypothyroidism and in euthyroid autoimmune thyroiditis. Acta Endocrinol (Copenh). 1987 Apr;114(4):559-64.

157. Skinner GRB, Holmes D, Ahmad A, Davies JA, Benitez J, Clinical Response to Thyroxine Sodium in Clinically Hypothyroid but Biochemically Euthyroid Patients, J Nutr Environ Med 2000 Jun;10 (2):115-124.

158. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, Davidson KM, Kelly CJ, McMahon AD, McLaren EH. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference range: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ. 2001 Oct 20;323(7318):891-5.

159. 160. Verburg FA, Smit JW, Grelle I, Visser TJ, Peeters RP, Reiners C. Changes within the thyroid axis after long-term TSH-suppressive levothyroxine therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Apr;76(4):577-81.

160. Cioffi F, Lanni A, Goglia F. Thyroid hormones, mitochondrial bioenergetics and lipid handling. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Oct;17(5):402-7.

161. García-G C, López-Bojorquez LN, Nuñez J, Valverde-R C, Orozco A. 3,5-diiodiothyronine in vivo maintains euthyroidal expression of type 2 iodothyronine deiodinase, growth hormone, and thyroid hormone receptor {beta}1 in the killfish. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 Aug;293(2):R877-83.

162. Lanni A, Moreno M, Lombardi A, de Lange P, Silvestri E, Ragni M, Farina P, Baccari GC, Fallahi P, Antonelli A, Goglia F. 3,5-diiodo-L-thyronine powerfully reduces adiposity in rats by increasing the burning of fats. FASEB J. 2005 Sep;19(11):1552-4.

163. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK. Desiccated Thyroid Extract Compared With Levothyroxine in the Treatment of Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study.J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar 28. [Epub ahead of print]

164. Taylor S, Kapur M, Adie R. Combined thyroxine and triiodothyronine for thyroid replacement therapy. Br Med J. 1970 May 2;2(5704):270-1.

165. Smith RN, Taylor SA, Massey JC. Controlled clinical trial of combined triiodothyronine and thyroxine in the treatment of hypothyroidism. Br Med J. 1970 Oct 17;4(5728):145-8.

166. Cooke RG, Joffe RT, Levitt AJ. T3 augmentation of antidepressant treatment in T4-replaced thyroid patients. J Clin Psychiatry. 1992 Jan;53(1):16-8.

167. Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med. 1999 Feb 11;340(6):424-9.

168. Walsh JP, Shiels L, Lim EM, Bhagat CI, Ward LC, Stuckey BG, Dhaliwal SS, Chew GT, Bhagat MC, Cussons AJ. Combined thyroxine/liothyronine treatment does not improve well-being, quality of life, or cognitive function compared to thyroxine alone: a randomized controlled trial in patients with primary hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4543-50.

169. Sawka AM, Gerstein HC, Marriott MJ, MacQueen GM, Joffe RT. Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4551-5.

170. Clyde PW, Harari AE, Getka EJ, Shakir KM. Combined levothyroxine plus liothyronine compared with levothyroxine alone in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Dec 10;290(22):2952-8.

171. Siegmund W, Spieker K, Weike AI, Giessmann T, Modess C, Dabers T, Kirsch G, Sanger E, Engel G, Hamm AO, Nauck M, Meng W. Replacement therapy with levothyroxine plus triiodothyronine (bioavailable molar ratio 14:1) is not superior to thyroxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Jun;60(6):750-7.

172. Escobar-Morreale HF, Botella-Carretero JI, Gomez-Bueno M, Galan JM, Barrios V, Sancho J. Thyroid hormone replacement therapy in primary hypothyroidism: a randomized trial comparing L-thyroxine plus liothyronine with L-thyroxine alone. Ann Intern Med. 2005 Mar 15;142(6):412-24.

173. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, Endert E, van Weert HC, Wiersinga WM. Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2666-74.

174. Rodriguez T, Lavis VR, Meininger JC, Kapadia AS, Stafford LF. Substitution of liothyronine at a 1:5 ratio for a portion of levothyroxine: effect on fatigue, symptoms of depression, and working memory versus treatment with levothyroxine alone. Endocr Pract. 2005 Jul-Aug;11(4):223-33.

175. Slawik M, Klawitter B, Meiser E, Schories M, Zwermann O, Borm K, Peper M, Lubrich B, Hug MJ, Nauck M, Olschewski M, Beuschlein F, Reincke M. Thyroid hormone replacement for central hypothyroidism: a randomized controlled trial comparing two doses of thyroxine (T4) with a combination of T4 and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Nov;92(11):4115-22.

176. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarløv A, Faber J. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3′-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study. Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):895-902.

177. Hoang TD, Olsen CH, Mai VQ, Clyde PW, Shakir MK. Desiccated Thyroid Extract Compared With Levothyroxine in the Treatment of Hypothyroidism: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar 28.