Historien om stoffskiftetesting

John Midgley B Sc (Leeds), D Phil (Oxford) har skrevet denne oppsummerende artikkelen eksklusivt for Thyroid UK. Originalspråk: Engelsk

Det har vært en lang, trist og utilfredsstillende utvikling i historien til testing av skjoldbruskkjertelen, inkludert frem til i dag.

Den første skjoldbruskkjertelfunksjonstesten, i den formen slike tester brukes i dag, dukket opp i 1960. Denne målte total tyroksin (T4). Før dette var en praktisk måling av skjoldbruskhormoner ikke mulig. Men, selv om dette var et gjennombrudd, ble det umiddelbart innsett at dette var utilstrekkelig for nøyaktig estimering av skjoldbruskkjertelens funksjon.

Skjoldbruskkjertelhormoner (T4 og T3) forlater skjoldbruskkjertelen og bindes i blodet til transportproteiner som formidler hormonene til vevet. Det er tre av disse transportproteinene: tyroksinbindende globulin (TBG), transthyretin og albumin. Av disse er TBG den viktigste hos den gjennomsnittlige personen. Den transporterer omtrent 70 % av T4 og 60 % av T3.

Når transportproteinene og deres T4/T3-last passerer vevet i blodet, frigjøres svært små mengder hormon etter behov. Dette er de frie T4- og frie T3-fraksjonene. Ettersom vevene tar av T4 og T3 til eget bruk, frigjøres mer av transportproteinene for neste vev som skal brukes. De frie T4 (FT4) og frie T3 (FT3) fraksjonene er en svært liten prosentandel av de totale sirkulerende hormonene. Når det gjelder FT4 hos gjennomsnittspersonen, er det omtrent 2/100 av 1 % av total T4 og for FT3 2/10 av 1 % av total T3. Derfor er det nødvendig å måle FT4 og FT3 i stedet for total T4 eller total T3.

Problemet er at vi alle er unike i sammensetningen og mengden av transportproteinene våre. Hos de aller fleste mennesker kan TBG-nivåene være forskjellige med minst en faktor 2; og det samme (uavhengig) for de to andre proteinene. Det er personer med enten ingen TBG i det hele tatt eller 4 ganger den normale mengden. Reservoarene deres av T4 og T3 er derfor enormt forskjellige for samme FT4 og FT3. Den gravide kvinnen har også dobbelt så mye TBG og ¾ mengden albumin hun hadde når hun ikke var gravid. Vi mister også transtyretin og albumin når vi er kritisk syke eller har traumer som brannskader eller septikemi.

For å prøve å få et mål på FT4 ble det i 1963-65 utviklet en test for å prøve å konvertere det totale T4-resultatet til et FT4-resultat. Dette var testen for opptak av skjoldbruskkjertelhormoner. Sammen med et totalt T4-resultat kunne de to testene slås sammen for å gi det som ble hevdet var et estimat på FT4. Denne testmetoden for skjoldbruskkjertelen brukes fortsatt i dag; f.eks. i visse amerikanske private laboratorier og andre steder. Det er imidlertid ikke basert på sunne prinsipper og fungerer ikke som det skal, spesielt for personer med ekstreme forskjeller i TBG fra gjennomsnittet. Selv den gravide kvinnens resultater er kompromittert.

På resten av 1960-tallet ble kommersielle firmaer opprettet for å tilby ferdiglagde tester som de kliniske kjemi-laboratoriene kunne bruke.

Skjoldbrusktesting blir kommersiell

Omtrent 1975 ble kommersielle TSH- og T3-tester utviklet og solgt. TSH-testen var den første generasjonen – det vil si at den bare kunne måle og oppdage hypotyreose (de supprimerte nivåene i hypertyreose var for lave til å måles direkte).

Slik var den økende etterspørselen etter testing av skjoldbruskkjertelen at de forskjellige selskapene konkurrerte med hverandre om virksomheten i laboratoriene. Siden målemetoden (radioaktivitet) var den samme i alle tester, var konkurransen slik at ingen bedrifter kunne ha monopol på virksomhet i laboratoriene. Denne konkurransen ga raskere og enklere tester med kortere og kortere tid – noe som ga raskere omsetning og flere tester utført på en gitt tid.

På slutten av 1970-tallet var manglene ved testen for opptak av skjoldbruskkjertelhormon, som oppsto fra variasjonen i TBG-nivåer hos pasienter, svært tydelige. Etterspørselen etter riktig formulerte og velutviklede FT4- og FT3-tester var meget stor.

Som et svar produserte selskaper og enkeltpersoner ulike former for skjoldbruskkjerteltesting som hevdet å måle disse fraksjonene. Mange av tilbudene var ikke forsvarlig basert, og forsvant sakte inn i uklarhet og foreldelse. To metoder vant imidlertid og danner grunnlaget for FT4- og FT3-testing i dag.

London-forskeren (nå en fremtredende professor) som hadde utviklet den banebrytende totaltesten 20 år tidligere, oppfant en gyldig basert test for FT4. Samtidig oppfant jeg og firmaet mitt utviklet og tilbød en metode basert på et annet prinsipp, men også solid basert.

Metoden min som opprinnelig utviklet var ikke perfekt – det var obskure områder av tyreoidologien der det var problemer, men vi hadde identifisert dem og gitt råd om hvordan man kunne omgå disse.

Professorens metode var god, men led av det faktum at det var flere steg å ta før du fikk et svar, noe som tok tid og kostet presisjon – jo mer håndtering, jo mer progressive feil sniker seg inn.

På den annen side var skjoldbruskkjerteltestingen jeg hadde funnet opp, i hendene på laboratorieteknikeren, nøyaktig den samme i håndteringen som den eksisterende totale T4-testen – en stor fordel med tid/omsetning/presisjon for det travle laboratoriet.

London-professoren og hans gruppe bestemte seg for å prøve å ødelegge gyldigheten og omdømmet til den rivaliserende testen og de som hadde utviklet den. Så begynte en lang rekke aggressive, lange og detaljerte teoretiske argumenter for hvorfor testen jeg hadde oppfunnet var, i sin nåværende form, uegnet til formålet og ikke kunne og ikke ville virke.

Forgjeves viste vi at den praktiske gjennomføringen av testen vår overhodet ikke lignet hans teoretiske spådommer – dette inviterte bare til mer og mer vituperativ oppsigelse. Denne aggressive, bitre og nesten injurierende kontroversen (den verste i historien for noen disiplin innen klinisk kjemi) fortsatte i nesten 20 år før den døde ut i den nytteløsheten den hadde startet med.

I løpet av denne tiden var den gjennomsnittlige kliniske kjemiarbeideren på det gjennomsnittlige sykehuset fullstendig uvitende om alt dette og var glad for at en "pålitelig" FT4/FT3-test endelig var tilgjengelig. For eksempel førte det inn i diagnosefolden selv de mest TBG-ekstreme personene som er nevnt tidligere. En stund var det en gullalder i skjoldbruskkjerteldiagnostikk hvor alle tester (TSH, FT4, FT3 ble brukt – spesielt i Tyskland og Japan).

På midten av åttitallet begynte presset på laboratoriet for klinisk kjemi å bli overveldende. Slik var etterspørselen etter tester at deponeringen av radioaktivt avfall var for stor for lisensiering av deponering. Følgelig måtte ikke-radioaktive deteksjonsmetoder erstattes. To ting skjedde rundt 1985.

Første, andre og tredje generasjons TSH-tester ble utviklet – nå kunne man direkte oppdage både hypo- og hypertyreose. For det andre produserte produsentene flere løsninger på de ikke-radioaktive deteksjonsmetodene og integrerte dem i dedikerte automatiske analytiske plattformer. Nå hadde man maskiner som tok plassen til den dyktige praktiske teknikeren – det gjaldt nå å laste maskinen, programmere den og trykke på «start»-knappen.

Dette førte til laboratoriemonopol - etter å ha valgt maskinen, var man begrenset til testene dedikert til den maskinen. Imidlertid førte produsentenes individuelle løsninger til metoden for deteksjon i tester til problemer med FT4 og FT3 testutvikling.

I motsetning til alle andre tester, krever FT4- og FT3-tester spesielle og essensielle krav. De må kjøres ved blodtemperatur (37 grader), de må prøve bare en liten mengde av tilgjengelig T4 og T3 for ikke å teste T4 og T3 bundet til transportproteinene, de må bruke de samme kjemiske omgivelsene (f.eks., saltinnhold, fosfatinnhold) som finnes i blodet, og de må virke i riktig surhet som tilstede i blodet.

Utviklingsforskernes manglende forståelse av disse spesielle kravene, og kompromissene som trengs for å få deteksjonsmetodene til å fungere, førte til stor variasjon i ytelsen til FT4 og spesielt FT3-testene mellom produsentens tilbud. For FT4 er dette for tiden opptil 40 % forskjell og for FT3 60 %. Jeg forventer ikke mer enn 5 % forskjell som en rimelig variasjon.

Som et resultat begynte sensitive TSH-tester å ha en overordnet posisjon i testing av skjoldbruskkjertelens funksjon. Det eksisterer et tenkeparadigme i dag som tett knytter FT4 og TSH som et konstant forhold over hele skjoldbruskkjertelens funksjonsspekter. Derfor, hvis du tar en TSH-test, hvorfor gjøre en FT4-test fordi TSH-verdien innebærer en FT4-verdi – FT4-testen er kontroversiell og inkonsekvent, så hvorfor gjøre det? Frøene av TSH-screening hadde begynt å spire.

I 1988 oppfant jeg og kollegene mine en ny test for FT4 og FT3, basert på oppfinnelsen fra 1980, men ble kvitt problemene i marginene nevnt tidligere. Kort tid etter forlot jeg feltet for testing av stoffskiftet i 10 år, men kom tilbake ved et uhell i 1999.

Testing i kaos

Da jeg kom tilbake til feltet, fant jeg det i fullstendig kaos. I 1992 hadde en gruppe amerikanske forskere begynt å analysere og dissekere de kommersielle FT4-testene for å forstå hvorfor de var så inkonsekvente. De startet en serie artikler i de fagfellevurderte viktige ledende tidsskriftene som varte til 2009.

Funnene deres var på overflaten ødeleggende – det vil si at de påsto at uansett hvordan det skjedde, var alle FT4-tester påvirket av nivåene av transportproteiner i blodet – ødeleggende fordi dette betydde at de var underlagt T4 og T3 bundet av de transportproteiner – og hele poenget med å gjøre FT4- og FT3-tester er å være uavhengig av disse effektene.

Det viste seg at hele dette arbeidet var fullstendig ugyldig og feilaktig tenkt fra begynnelse til slutt – et fullstendig meningsløst studieprogram. Jeg og en kollega påpekte dette, men spesielt i Amerika er funnene deres akseptert og forvirrer dagens forståelse av FT4- og FT3-testene ytterligere. I mellomtiden ble den billige, enkle å forstå, raske og eminent automatiserbare TSH-testen stadig sterkere som en oppsamlingsskjerm.

I 2005 kom en ny gruppe amerikanske arbeidere på banen med en spesialisert teknikk for å måle FT4 og FT3 som de påsto var overlegen den kommersielle skjoldbruskkjerteltestingen ved at den korrelerte FT4 og TSH nærmere.

I 2009 så jeg på arbeidet deres og fant ut at det var gjort ved feil temperatur – dette er viktig fordi T4/T3-binding til TBG er veldig temperaturfølsom. Etter å ha informert dem om dette, avviste de bare og kranglet, og selv om de nå begynte å bruke riktig temperatur, trakk de ikke tilbake sitt tidligere feilarbeid. Istedet inkluderte de det faktisk i rapporter når de brukte riktig temperatur som om feilarbeidet på en eller annen måte støttet dem - vitenskapelig ærlighet?

Skjoldbruskkjerteltestingens trippelfeil

Så kommer vi til i dag. Vi har lisensiert, produsert og brukt i diagnostisering, testing av skjoldbruskkjertelen basert på den diskrediterte testen for opptak av skjoldbruskkjertelhormoner, tester basert på forsvarlig metodikk, men inkludert de tidligere uriktige testene, og kjører tester som tilbys ved ugyldig romtemperatur.

Dette innebærer en fullstendig svikt i å regulere av de internasjonale regulatorene hvis jobb det er å sikre likeverdige resultater. Den sammensatte feilen til produsentene med å produsere konsistente FT4- og FT3-tester er allerede nevnt. Det medisinske tyreoidologiske brorskapets svikt i å sikre konsistens i testene de bruker er en ekstra faktor i det diagnostiske kaoset som nå er tilstede. Ikke rart "kun TSH-screening" har fått troverdighet i en slik atmosfære.

Det er en trippel svikt som har ført til en diagnostisk hiatus som snarest må korrigeres. Paradigmet for TSH-FT4-forholdet er feil, spesielt i behandling. Hele den konseptuelle tenkningen bak diagnosen tyreoidologi og viktigheten av personlig diagnose basert på pasienten i stedet for om tallene faller innenfor eller utenfor normalområdet, er fatalt feil.

For øyeblikket har mekanisk tenkning ført til bakvasking av medisinsk diagnose.